Дыхательные расстройства

ДЫХАТЕЛЬНЫЕ РАССТРОЙСТВА В ПЕРИОД СНА.

Введение.

Начиная с 90-х годов XX-го столетия, рандомизированные клинические исследования, проводимые с применением современных эпидемиологических методов, выявляют высокую распространенность дыхательных расстройств в период сна у жителей Северной Америки и Западной Европы. Для них характерны разнообразные клинически значимые проявления. В настоящее время найдены неопровержимые доказательства того, что дыхательные расстройства в период сна влияют не только на качество и структуру самого сна, но относятся к прогностически неблагоприятными факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, метаболических нарушений, внезапной смерти в ранние утренние часы.
Таким образом, для респираторной медицины изучение дыхательных расстройств в период сна является важной задачей повседневной клинической практики.

СОН И ПРОЦЕССЫ, СВЯЗАННЫЕ С ДЫХАНИЕМ

Сон не однородный физиологический процесс. Он состоит из двух основных фаз. Одну из них принято называть «медленным» сном, или сном с медленным движением глазных яблок (non-REM сон). Другую фазу – «быстрым» сном, или сном с быстрым движением глаз (REM-cон) [1-4]. Различия между фазами проявляются в поведенческих и электрофизиологических феноменах. Медленный сон подразделяется на 4 стадии, которые различаются по степени синхронизации структур головного мозга и проявлению дельта волновой активности. При наступлении самых глубоких стадий сна (3-я и 4-я стадии) такая активность максимальна. Быстрый сон, или сон со сновидениями, характеризуется высокой активностью метаболических процессов в головном мозге. Иногда эта фаза носит название парадоксального сна, поскольку наряду с подавлением поступающей сенсорной информации и исходящей двигательной активности происходит значительное возбуждение центральной нервной системы. У здорового взрослого человека периоды медленного и быстрого сна чередуются циклически. Интересно, что периоды быстрого сна имеют продолжительность от 10 до 20 минут и наступают каждые 90–120 минут с доминированием внутри одного сонного цикла в ранние утренние часы.
Медленный и быстрый сон оказывают воздействие на физиологические процессы, связанные с дыханием. Так, cон воздействует на скорость поступление дыхательных импульсов и стабильность механизмов вентиляции легких [5,6]. При наступлении медленного сна происходит торможение поступления дыхательных импульсов, обусловленное отсутствием стимулирующего эффекта на дыхание, характерного для состояния бодрствования. В эту фазу резко уменьшается чувствительность хеморецепторов. Процесс происходит ступенчато. При наступлении 1-ой и 2-ой стадий сна, когда состояние ЦНС еще варьирует между бодрствованием и глубоким сном, наблюдаются нестабильность поступающих дыхательных импульсов, что предрасполагает к периодическому дыханию. При наступлении 3-ей и 4-ой стадии сна влияние импульсов не химической природы на дыхательные процессы прекращается, и регуляция дыхательной функции осуществляется системой «метаболического дыхательного контроля». В таких условиях общий результирующий поток дыхательных стимулов обычно стабилен, но он значительно слабее, чем при бодрствовании. В результате снижается минутный объем вентиляции на 1–2 л/мин, увеличивается парциальное напряжение артериальной крови углекислотой (PaCO2) на 2–8 мм рт. ст., уменьшается парциальное напряжение артериальной крови кислородом (PaO2) на 5–10 мм рт. ст. по сравнению с состоянием бодрствования.
При быстром сне поступление дыхательных импульсов всегда нерегулярно. Характерно, что вентиляционный ответ на химические и механические дыхательные стимулы резко снижен или отсутствует. Как правило, в такие моменты наблюдаются короткие периоды центрального апноэ длительностью от 10 до 20 секунд. По причине подавления общего тонуса скелетной мускулатуры происходит выраженное уменьшение активности межреберных и добавочных мышц. В результате уменьшается степень синхронизации экскурсий и сопряженной активности грудной клетки и брюшной стенки (парадоксальное дыхание). Наступает значимое уменьшение минутного объема вентиляции и функциональной остаточной емкости легких. Влияние быстрого сна на дыхательные стимулы и мышечную активность опосредовано через мышцы верхних дыхательных путей и мускулатуру грудной стенки [7]. Таким образом, наступление медленного сна сопровождается умеренным повышением сопротивление дыхательных путей по сравнению с состоянием бодрствования, в то время как при наступлении быстрого сна характерно резкое его увеличение с формированием разнообразных дыхательных расстройств.
По причине устойчивости «компенсаторных механизмов» физиологическое воздействие сна на дыхательный процесс у здоровых лиц не значительно. По-другому развивается сценарий событий, когда имеется основное заболевание, приводящее к структурной или функциональной недостаточности дыхательных путей. В таких случаях наступление сна приводит к серьезным клинически значимым последствиям. Так, при расстройствах «метаболического респираторного звена» у пациентов с синдромом первичной альвеолярной гиповентиляции, отсутствие стимулирующего воздействия на дыхание в период бодрствования закономерно приводит к выраженной гиповентиляции и апноэ в период сна. У пациентов со слабостью или параличом диафрагмы подавление активности межреберных и добавочных дыхательных мышц в период бодрствования приводит к устойчивой гиповентиляции в период быстрого сна. У лиц с ожирением и анатомически обусловленным малым размером ротоглоточного кольца наступление медленного сна вызывает закономерное снижение тонуса мышц верхних дыхательных путей, в то время как дальнейшее его подавление в фазу быстрого сна способствует развитию коллапсов вплоть до полной асфиксии.

ВЛИЯНИЕ СНА НА ФУНКЦИЮ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ

Ступенчатый переход ЦНС от бодрствования ко сну в норме сопровождается нарастающим снижением скорости метаболических процессов, подавлением активности симпатического звена нервной системы, уменьшением частоты сердечных сокращений, ударного и минутного объемов, снижением системного артериального давления, а также усилением тонуса блуждающего нерва [8-11]. Последствием таких физиологических изменений является снижение рабочей нагрузки на сердце. По сравнению с бодрствованием, для медленного сна более характерна стабильность вегетативной нервной системы и кровообращения. Однако подобная стабильность время от времени нарушается короткими вспышками пробуждений (мозговых активаций) с внезапными эпизодами усиления активности симпатического звена нервной системы, повышением частоты сердечных сокращений и уровня артериального давления [11,12].
Влияние быстрого сна на функцию сердечно-сосудистой системы является более сложным, чем воздействие медленного сна. Кроме того, таковое действие различно у человека и животных. Так, у животных при наступлении быстрого сна наблюдается снижение выделительной функции почек, связанное с уменьшением симпатических нервных влияний. Наоборот, у человека отмечается усиление симпатических импульсов к сосудистой сети скелетных мышц, а также повышение артериального давления до уровня сопоставимого с таковым в период бодрствования [9, 11]. Неясно, являются ли таковые различия видовыми или они связаны с различиями в активации ветвей симпатического отдела нервной системы.
Однако, можно с уверенностью сказать, что общее воздействие сна на сердечно-сосудистую систему человека является успокаивающим, поскольку взрослые люди проводят приблизительно 80–85% от общего времени сна в состоянии его медленной фазы. Исключением является сон с развитием дыхательных расстройств (обструктивное апноэ), когда под влиянием интермиттирующей гипоксии «успокаивающее воздействие» прекращается, что приводит к серьезным расстройствам со стороны сердечной деятельности и кровообращения.

РЕАКЦИИ КРАТКОВРЕМЕННЫХ ПРОБУЖДЕНИЙ (МОЗГОВЫЕ АКТИВАЦИИ)

Способность пробуждаться ото сна или переходить к поверхностной его фазе является неотъемлемым феноменом различных дыхательных расстройств, связанных со сном. Реакция активации (кратковременного пробуждения), которая сопряжена с «пробуждением» ретикулярной системы и коры головного мозга, приводит в действие каскад физиологических событий потенциально обладающих положительным действием [13]. К таковым относятся следующие важные последствия. Во-первых, быстрое нарастание дыхательных импульсов и уровня минутной вентиляции, способствующих прекращению ранее существующей гиповентиляции. Во-вторых, стимулирование дилаторных и отводящих мышц верхних дыхательных путей устраняющих апноэ сна. В-третьих, восстановление кашлевого рефлекса, препятствующего аспирации в нижние дыхательные пути и легкие. В-четвертых, появление возможности особых поведенческих реакций, относимых к категории «жизненно важные». Например, пробуждение со стремлением убежать из наполненного дымом помещения.
Несмотря на очевидную простоту, истинная роль реакций активаций в патогенезе расстройств дыхания, связанных со сном, более сложна и малоизученна. Так, активация с пробуждением в ответ на эпизод апноэ сна с одной стороны способствует его прекращению и уменьшает степень развития острой асфиксии (положительное действие), а с другой стороны приводит к нарушениям продолжительности сна и со временем вызывает выраженную фрагментация или депривацию сна (отрицательное действие). Аналогичным образом, реакция активации способствует резким изменениям уровня артериального давления, что вызывает дополнительную нагрузку на сердечно-сосудистую систему.
Таким образом, реакция активации (пробуждения) может выполнять быструю защитную функцию, а может являться частью дезадаптации. Необходимо отметить, что ее существование на протяжении длительного времени является важным, но еще плохо понимаемым патофизиологическим звеном расстройств дыхания в период сна.

ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ И КЛИНИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ

Нарушения вентиляции в период сна могут приводить к разнообразным физиологическим расстройствам и их клиническим проявлениям. (табл. 1). В целом, они расцениваются как осложнения заболевания. Осложнения могут развиваться как в результате отрицательного влияния на количественные, качественные и структурные характеристики сна, так и под действием рецидивирующей гипоксемии или асфиксии в период сна. Нарушения в структуре и продолжительности сна проявляются со стороны нейропсихологической и поведенческой сферы, в то время как гипоксемия и асфиксия в период сна имеют преимущественно сердечно-сосудистую и респираторную природу.

Таблица 1. Физиологические расстройства и их клинические проявления.

Физиологическое расстройство
Клинические проявления
Фрагментация сна с частыми пробуждениями
Снижение медленно волновой фазы сна
Повторяющиеся эпизоды пробуждений
Беспокойный сон
Отсутствие чувства восстановления после сна
Головная боль по утрам
Дневная сонливость
Когнитивные нарушения
Изменения личности

Рецидивирующее состояние гипоксемии или асфиксии в период сна
Увеличение постнагрузки на сердце
Аритмии сердца в ночное время
Пароксизмальная ночная одышка
Ночная стенокардия
Легочная артериальная гипертенизия
Системная артериальная гипертензия
Дисфункция левого желудочка
Хроническая дыхательная недостаточность

ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА

Поскольку клинические последствия расстройств дыхания и собственно сна возникают как в результате нарушения количественных и структурных характеристик сна, так и вследствие дисбаланса газового состава крови, лабораторная диагностика направлена на оценку, как структуры сна, так и дыхательной функции. Наиболее простым лабораторным методом является непрерывный контроль насыщения артериальной крови кислородом (SaO2) с помощью ушного или пальцевого пульсоксиметра. Чувствительность такого метода высока и является достаточной для выявления быстрых падений показателя насыщения крови кислородом во время эпизодов апноэ сна даже незначительной продолжительности (от 10 до 20 секунд). Регистрируемые в процессе ночной оксиметрии показатели SaO2 являются достоверным источником для суждения о специфических нарушениях дыхания (рис. 1) [14], однако диагностическая специфичность пульсоксиметрии в качестве скринингового теста в отношении конкретного заболевания дыхательных путей является весьма низкой.
Чрезкожный мониторинг давления углекислого газа (PtcCO2) в дополнение к ночной регистрации SaO2 позволяет судить о среднем уровне давления углекислого газа в артериальной крови (PaCO2). Чувствительность метода позволяет оценивать события продолжительностью несколько минут. Однако отсутствие возможности регистрации изменений артериального PaCO2 от одного вдоха к другому или на протяжении однократного эпизода апноэ делает его непригодным для регистрации непродолжительных событий. Тем не менее, информация об изменениях PaCO2 может оказаться полезной для оценки тенденций изменения альвеолярной вентиляции в период сна (рис. 1).

Рис. 1 Пульсоксиметрическая запись (Sao2), проведенная методом ушной оксиметрии и капнографическая кривая PCO2 (PtcCO2) у больного с обструктивным апноэ сна демонстрирующие эпизоды десатурации, характерные для данного заболевания. (Взято из статьи Stradling JR, Phillipson EA: Breathing disorders during sleep. Q J Med 58:3-18, 1986.)

Необходимо отметить, что важным методом скринингового обследования сердечно-сосудистой системы является холтеровское мониторирование частоты и ритма сердечных сокращений в ночное время [15]. Однако, изменения показателей сердечного ритма не являются ни достаточно чувствительными, не достаточно специфичными для того, чтобы этот метод приобрел статус самостоятельного, применяемого для выявления конкретных дыхательных расстройств в период сна.
Отдельную линию занимают исследования собственно сна и сопровождающих сон состояний, именуемые полисомнографическими. Они включают регистрацию нескольких электрофизиологических параметров: электроэнцефалограмму, электроокулограмму, электромиограмму, что позволяет определить стадии сна, провести их количественную оценку, а также обнаружить кратковременные эпизоды активаций (пробуждений) [4]. Проводимая регистрация электромиограммы с большеберцовой мышцы позволяет обнаружить периодическое движение нижних конечностей во сне (ночной миоклонус) [16]. В качестве стандартного метода оценки дыхательной функции используется определение SaO2 с помощью ушной или пальцевой пульсоксиметрии, чрескожное определение PtcCO2 в сочетании с регистрацией дыхательных движений, что позволяет достоверно выявлять эпизоды апноэ и гипопноэ, а также классифицировать их как обструктивные или центральные (рис. 2) [17].

Рис. 2 Полисомнографическая регистрация эпизодов апноэ сна, показывающая различие между проявлениями центрального и обструктивного апноэ. Верхняя и нижняя панели демонстрируют запись событий по основным каналам в фазе быстрого сна. Сверху вниз каналы показывают следующее: электроэнцефалограмму (EEG), движения правого и левого глаза (Right eye; left eye), электромиограмму с подподобородочной мышцы (Chin EMG), электрокардиограмму (ECG), движения грудной клетки и брюшной стенки (Rib cage, Abdomen), дыхательный объем (Tidal volume) и насыщение артериальной крови кислородом (SaO2). Обращает на себя внимание, что при центральном апноэ сна наблюдается отсутствие дыхательного потока вместе с отсутствием движений грудной клетки и брюшной стенки; при обструктивном апноэ сна отмечаются парадоксальные движения грудной клетки и брюшной стенки. (Взято из статьи Phillipson EA, Bowes G: Sleep disorders. In Fishman AP [ed]: Update of Pulmonary Diseases and Disorders. New York: McGraw-Hill, 1982, pp 256-273.)
Иногда для объективного разграничения событий необходимо использование датчиков на основе поверхностных индуктивных преобразователей по методу респираторной индукционной плетизмографии [18]. В ряде случаев потребуется использование высокочувствительных методик, к которым можно отнести определение внутри плеврального давления (с использованием пищеводного катетера) или электромиографию с оценкой реакции диафрагмы [19,20].
ОБСТРУКТИВНОЕ АПНОЭ СНА.
Обструктивное апноэ сна имеет важное клиническое значение. Являясь одной из ведущих причин избыточной дневной сонливости, оно приводит к развитию серьезных сердечных, дыхательных и метаболических расстройств [21-24].
На протяжении последних 15-ти лет синдром обструктивного апноэ сна приобрел статус распространенного заболевания, которое поражает как минимум 2% женщин и 4% мужчин среднего возраста [25]. Распространенность этого заболевания у женщин более выражена в постменопаузе, чем в пременопаузе. Оно чаще встречается у пожилых лиц, чем у пациентов среднего возраста [26,27]. Несмотря на большое количество исследований и накопление современных данных о данной патологии, большинство случаев апноэ сна остаются нераспознанными [28].
Обструктивное апноэ сна определяется как дыхательное расстройство, связанное с прекращением поступления воздуха в носовую и ротовую полости пациента. При обструктивном апноэ сна воздушный поток прерывается в результате полной окклюзии верхних дыхательных путей на уровне ротоглотки, несмотря на продолжающуюся активацию дыхательной мускулатуры [29,30]. При центральном апноэ сна наоборот, поступление воздуха прекращается вследствие временной остановки потока нервных импульсов ко всем дыхательным мышцам. Единичные эпизоды центрального апноэ сна могут возникать и у здоровых лиц, особенно во время быстрого сна [5]. Эпизоды обструктивного апноэ сна, как правило, расцениваются как патологические проявления заболевания. У пациентов с клинически значимыми проявлениями обструктивного апноэ и гипопноэ сна наблюдается не менее 15 эпизодов патологических событий в течение одного часа. В последние годы были получены убедительные доказательства того, что высокое сопротивление верхних дыхательных путей при явлениях храпа, сопровождающееся повторяющимися эпизодами активаций (пробуждений) даже при отсутствии явных периодов апноэ или гипопноэ приводит к клинически значимым последствиям «синдрома обструктивных апноэ-гипопноэ сна» (СОАГС) [31,32]. Таким образом, отсутствие зарегистрированных эпизодов апноэ или гипопноэ у пациента при наличии клинически значимых симптомов не предполагает обязательного исключения дыхательных расстройств в период сна.

ПАТОГЕНЕЗ ОБСТРУКТИВНОГО АПНОЭ СНА.

Особым звеном патогенеза СОАГС является движение языка и нёба кзади, что приводит к их соприкосновению с задней стенкой глотки. В результате происходит окклюзия носоглотки и ротоглотки [29,30]. Развившаяся вследствие этого обструкция дыхательных путей является пусковым моментом, провоцирующим первую цепочку событий (рис. 3), которая впоследствии может повторяться сотни раз за одну ночь.

Рис. 3 Схема патогенеза апноэ сна. В схеме показана основная последовательность событий, физиологических последствий и клинических проявлений обструктивного апноэ сна. (Модифицировано из статьи Phillipson EA: Sleep apnea. Med Clin North Am 23:2314-2323, 1982.)

При наступлении сна развивается окклюзия верхних дыхательных путей, прекращающая поступление воздуха в дыхательные пути. Она сопровождается продолжением дыхательных экскурсий. В результате свершившейся асфиксии происходит кратковременная активация (пробуждение) с восстановлением проходимости верхних дыхательных путей и возобновлением движения воздушного потока. После устранения асфиксии пациент быстро засыпает, достигает уровня собственно сна, и последовательность событий многократно повторяется [35].
Начало и прекращение окклюзии верхних дыхательных путей (ВДП) в период сна обусловлено несколькими основными механизмами [34]. В целом, коллапс верхних дыхательных путей происходит в тот момент времени, когда давление в ротоглотке, являющееся во время вдоха отрицательным (ниже атмосферного давления) превышает допустимое критическое значение стабилизирующего действия мышц, расширяющих верхние дыхательные пути и входящих в состав приводящей мускулатуры[7,34–37]. Однако в механизмах развития коллапса ВДП свою роль играют не только функциональные, но и анатомические факторы [34]. Так, в некоторых случаях у пациентов имеются явные анатомические сужения верхних дыхательных путей, обусловленные микрогнатией, ретрогнатией, гипертрофией глоточных или небных миндалин, макроглоссией или акромегалией [38–40]. Однако необходимо отметить, что у большинства больных без очевидных анатомических нарушений, наблюдаются разнообразные менее выраженные изменения структуры, обнаруживаемые методами визуальной диагностики. К таковым методам относят компьютерную томографию верхних дыхательных путей, эхолокационные методы, основанные на отражении звуковой волны от глоточных структур, цефалометрическую рентгенографию, магнитно-резонансную томографию, видеоэндоскопию [7, 29, 41–46]. Кроме того, узость ВДП часто обусловлена ожирением [41,45,47]. Кроме функциональных и анатомических факторов, уменьшение просвета происходит по причине усиления «податливости» и «вялости» верхних дыхательных путей, с развитием их спадания под действием повышенного отрицательного давления [36,47,48–50].
Поскольку апноэ развивается только во время сна, состояние центральной нервной системы играет важную роль в патогенезе данного расстройства. В период бодрствования активность мускулатуры ВДП у пациентов СОАГС превышает таковую в норме, что возможно является механизмом, компенсирующим сужение верхних дыхательных путей и формирование высокого сопротивления воздушному потоку [34,51,52]. У лиц, подверженных патологии, обычная степень снижения активности мускулатуры ВДП при наступлении сна [7,53,54] уже оказывается достаточной для формирования критического давление во время вдоха, приводящего к коллапсу дыхательных путей [7,34]. Кроме того, быстрые изменения уровня активности ЦНС, имеющие место при засыпании, приводят к приходящей нестабильности в поступлении дыхательных импульсов. Это сопровождается характерным воздействием на мускулатуру ВДП с развитием «периодического дыхания» [55,56]. В результате наблюдаются преходящие эпизоды избыточного снижения активности мышц ВДП по сравнению с сократительной активностью диафрагмы [57-60]. В таких условиях формирующееся в процессе вдоха отрицательное давление в дыхательных путях, оказывается достаточным для развития глоточного коллапса. Таким образом, сон оказывает провоцирующее влияние на функцию верхних дыхательных путей. Он способствует их спаданию в тех случаях, когда пациенты имеют структурную предрасположенность, даже при незначительных изменениях анатомического просвета.
Физиологически обусловленное уменьшение активности мускулатуры верхних дыхательных путей наиболее выражено при наступлении быстрого сна, что, вероятно, является причиной максимального развития обструктивного апноэ сна именно в этот период. [4,48]. Алкоголь и другие седативные средства, оказывающие избирательное подавляющее влияние на активность мускулатуры верхних дыхательных путей, могут способствовать их спаданию у лиц, предрасположенных к таким нарушениям [61–64]. У таких пациентов выявляется носовая обструкция различной степени выраженности. Значительное увеличение сопротивления ВДП к поступающему воздушному потоку способствует спаданию верхних дыхательных путей в результате нарастания величины отрицательного давления, которое формируется в глотке во время вдоха в результате увеличения силы сокращений диафрагмы, преодолевающей растущее сопротивление к поступлению воздушного потока в полость носа.
Прекращение эпизодов обструктивного апноэ сна зависит от того, произойдет ли быстрое пробуждение или переход в поверхностный сон. Это сопровождается активацией мышц приводящей мускулатуры и мышц, расширяющих верхние дыхательные пути, в результате чего восстанавливается проходимость ВДП для воздушного потока [7,35,65]. В некоторых случаях происходит полное пробуждение ото сна. Специфическими факторами, которые обусловливают реакцию активации (пробуждения), являются химические стимулы, спровоцированные асфиксией, а также механические стимулы, обусловленные дыханием через суженные воздухоносные пути [13,66,67]. Так, при повреждении каротидных синусов у экспериментальных животных наблюдалось значительное увеличение продолжительности эпизодов обструктивного апноэ сна [68]. Было высказано предположение, что именно они играют ведущую роль в формировании гиперкапнии у пациентов СОАГС [69]. Однако, задержка в наступлении реакции активации может быть вызвана факторами, влияющими на ретикулярную формацию. Так, наступление быстрого сна удлиняет продолжительность и тяжесть эпизодов апноэ сна [13,69]. Алкоголь, седативные средства, а также длительная депривация сна (лишение сна) приводят к нарушению способности ЦНС обеспечивать пробуждение, при котором наблюдается увеличение продолжительности эпизодов обструктивного апноэ сна [61,63,70,71].

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Главная последовательность событий, приводящая к развитию обструктивных апноэ сна, способствует возникновению производных физиологических реакций, которые обуславливают развитие характерных клинических проявлений (симптомов) и осложнений СОАГС (см. рис. 3). В общем, клинические проявления подразделяются на две группы. В первую группу входят преимущественно симптомы, затрагивающие нейропсихологическую и поведенческую сферы. Как считают, они развиваются непосредственно по причине повторных пробуждений, возникающих для прекращения каждого эпизода апноэ сна, хотя нельзя исключить их взаимосвязь с повторяющимися периодами церебральной гипоксии. Вторая группа включает кардио-респираторные симптомы, которые в значительной степени, но не исключительно, обусловлены эпизодами рецидивирующей ночной асфиксии.
Наиболее часто наблюдаемыми проявлениями СОАГС являются нейропсихологические и поведенческие реакции. Они выражаются в виде избыточной дневной сонливости (ИДС), «снижении энергии», утомляемости, которые занимают ведущее место среди жалоб пациента [72]. На ранних стадиях заболевания избыточная дневная сонливость развивается преимущественно в пассивном состоянии, например, во время просмотра телевизионных передач или в процессе чтения сидя. Однако, по мере прогрессирования заболевания, ИДС затрагивает все формы повседневной активности и приобретает характер выраженного инвалидизирующего фактора, сопряженного с риском. При проведении тестов с оценкой способности к концентрации внимания при вождении автотранспорта был установлен факт ее значительного нарушения у пациентов СОАГС. При этом основные показатели частоты дорожно-транспортных происшествий у пациентов с апноэ сна значительно превышали таковые в группе контроля [73–76]. Очень часто проявления ИДС взаимосвязаны с разнообразными интеллектуальными нарушениями, снижением памяти, расстройствами мышления, а также изменениями личности [72,77–79]. Тем не менее, хотя все эти симптомы обусловлены фрагментацией сна, отсутствием стадий глубокого сна, при одинаковой тяжести дыхательных расстройств у таких пациентов в дневное время наблюдается различная степень выраженности указанных симптомов. Кроме того, пациент очень часто не осознает наличие у него избыточной дневной сонливости или нарушений высших мозговых функций. Вот почему, в ходе сбора анамнеза болезни важную роль играет беседа с членами семьи больного.
Наиболее частым симптомом, наблюдаемым в ночное время, является громкий храп, свидетельствующий о сужении верхних дыхательных путей. Как правило, храп существует у пациента на протяжении многих лет до момента развития других симптомов. Однако у многих пациентов лишь спустя годы он приобретает непостоянный характер и периодически прерывается эпизодами тишины (молчания), что соответствует периодам окклюзии (апноэ). Признаком завершения эпизода апноэ обычно является очень громкое всхрапывание на вдохе, что сопровождается движениями тела и порывистыми движениями конечностей. Часто пациенты не знают о наличии у них таких особенностей, предъявляя жалобы только на беспокойный сон или его расстройство. О таких событиях чаще свидетельствуют те, кто спит с ними в одной комнате. Достаточно редко пациент полностью пробуждается ночью с жалобами на удушье, нехватку воздуха или бессонницу. Чаще всего пациенты предъявляют жалобы на отсутствие чувства «восстановления сил» после сна, на помрачение сознания и дезориентацию, а в ряде случаев, на головную боль, наблюдаемую по утрам или при пробуждении [72].

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ

Все большее число эпидемиологических исследований свидетельствуют о наличии положительной корреляции между СОАГС и рядом сердечно-сосудистых осложнений, несмотря на то, что наличие прямой причинно-следственной взаимосвязи не установлено [80,81]. Наиболее достоверны результаты, полученные о взаимосвязи обструктивного апноэ сна с системной артериальной гипертензией. Они подтверждаются результатами крупномасштабных перекрестных и проспективных когортных исследований, свидетельствующих о достоверном повышении риска распространенности и развития артериальной гипертензии у таких пациентов [82–84]. В тоже время, среди общей популяции больных артериальной гипертензией приблизительно у 35% пациентов выявляется обструктивное апноэ сна [85–87]. У пациентов с «плохо контролируемой» лекарственными препаратами артериальной гипертензией показатель распространенности обструктивного апноэ сна составил 85% [88]. Результаты крупнейшего перекрестного исследования Sleep Heart Health Study (2001г.) посвященного изучению состояния здоровья, связанного с сердечной деятельностью и сном, свидетельствуют о наличии высокой зависимости обструктивного апноэ сна с ишемической болезнью сердца, острым нарушением мозгового кровообращения и застойной сердечной недостаточностью, независимо от наличия других известных факторов риска [89].
Интерес представляет исследование Marin et.al. (2005) проведенное в испытуемой группе численностью 1651 человек. Из них 264 являлись здоровыми добровольцами мужского пола, 377 мужчин были «привычными» храпунами, 403 мужчины страдали легкой или умеренной степенью СОАГС, а 607 мужчин имели тяжелое течение заболевания (среди которых у 372 проводилась СРАР-терапия, а 235 участников отказались от лечения) [90]. СРАР-терапия рекомендовалась всем пациентам с индексом апноэ-гипоноэ сна >30 эпизод/час или если имелось сочетание избыточной дневной сонливости с полицитемией, сердечной недостаточностью при индексе апноэ-гипопноэ от 5 до 20 эпизод/час. Необходимо отметить, что 36% пациентов с тяжелой формой СОАГС отказались от СРАР-терапии. Они находились под наблюдением с целью оценки естественного течения заболевания по сравнению с испытуемыми, согласившимися на лечение. Здоровые испытуемые были сопоставимыми с пациентами, страдающими тяжелой формой СОАГС по индексу массы тела и возрасту. Конечной целью исследования являлось изучение частоты смертельных и не смертельных сердечно-сосудистых осложнений (ССО). К смертельным ССО относили летальный исход, обусловленный инфарктом миокарда (ИМ) или инсультом. Не смертельные ССО включали случаи развития ИМ или инсульта, коронарную недостаточность, требующие хирургического или чрескожного вмешательства.
При анализе 10-летнего динамического наблюдения установлено, что частота возникновения смертельных и несмертельных ССО достоверно выше у пациентов с тяжелой формой СОАГС, которым терапия не проводилась (соответственно 1,05 и 2,13 на 100 человек в год) по сравнению: 1) со здоровыми добровольцами (соответственно 0,3 и 0,45 на 100 человек в год); 2) с пациентами, у которых отмечался только «привычный» храп (соответственно 0,34 и 0,58 на 100 человека в год); 3) с пациентами СОАГС у которых проводилась СРАР-терапия (соответственно 0,35 и 0,64 на 100 человек в год). Отношение шансов сердечно-сосудистой смерти в разных группах пациентов составили: 1) у пациентов с привычным храпом — 1.03; 2) у не получавших терапию больных СОАГС легкой или средней степени тяжести — 1.15; 3) у не получавших терапию больных СОАГС тяжелого течения — 2.87; 4) у пациентов СОАГС получавших СРАР-терапию — 1.05.
Авторы пришли к заключению, что риск смертельных и не смертельных осложнений значительно выше у пациентов с тяжелой формой СОАГС, не получавших лечения, чем у здоровых добровольцев. Проведение СРАР-терапии способствовало уменьшению такого риска. Привычный храп не коррелировал с достоверным повышением риска возникновения смертельных и не смертельных сердечно-сосудистых осложнений по сравнению со здоровыми лицами.
Развитие сердечно-сосудистых расстройств при обструктивном апноэ сна обусловлено несколькими физиологическими механизмами. Во-первых, в период обструктивного апноэ, в момент его возникновения или прекращения, наблюдается повышение системного артериального давления. Такое повышение является результатом активации симпатического звена нервной системы и рефлекторного сужения сосудов вследствие острой асфиксии, реакции активации и изменения внутригрудного давления [91-93] (рис. 4).

Рис. 4 Запись активности симпатического звена нервной системы (от малоберцового нерва) и динамики артериального давления у пациентов СОАГС. В начале эпизода апноэ (OSA) влияние симпатического звена нервной системы на мускулатуру подавляется. Оно увеличивается по мере снижения насыщения артериальной крови кислородом (не показано), достигая максимума по окончании эпизода обструктивного апноэ сна, после чего такое влияние резко подавляется при раздувании легких. Подъемы артериального давления (BP) достигают максимума сразу после достижения точки наивысшего влияния симпатического звена нервной системы на мускулатуру с развитием реакции активации (показано стрелками). По другим каналам сверху вниз: электроокулограмма (EOG) электроэнцефалограмма (EEG), электромиограмма (EMG), электрокардиограмма (ECG), и динамика дыхания (RESP). (Адаптировано из статьи Somers VK, Dyken ME, Clary MP, et al: Sympathetic neural mechanisms in obstructive sleep apnea. J Clin Invest 96:1897-1904, 1995.)

После восстановления дыхания отмечается снижение артериального давления до исходного уровня. Однако, в отличие от здоровых лиц, у пациентов СОАГС снижение показателя среднего кровяного давления в период сна не наблюдается [91-94]. Более чем у 50% больных СОАГС в период сна наблюдается системная артериальная гипертензия, обусловленная высокой и продолжительной активностью симпатического отдела нервной системы, повышенной концентрацией норадреналина в плазме крови [91,93,95–98], нарушением сосудорасширяющей реакции эндотелия [99–102]. Результаты экспериментальных исследований на животных с моделированием такого расстройства свидетельствуют о том, что обструктивное апноэ сна приводит к стабильному повышению показателей артериального давления при пробуждении [103].
В последние годы, поступает большое количество клинических и экспериментальных данных, свидетельствующих о том, что в дополнение к системной гипертензии обструктивное апноэ сна оказывает как острое, так и хроническое отрицательное воздействие на функцию левого желудочка сердца. Острое воздействие заключается в том, что на фоне избыточного отрицательного внутригрудного давления, создаваемого во время эпизодов обструктивного апноэ сна, происходит уменьшение ударного объема сердца и минутного сердечного выброса при возрастающей постнагрузке левого желудочка и снижении его предназгрузки [104,105]. Отрицательное внутригрудное давление в период апноэ сна способно достигать величины –90 см Н2О (-65 мм рт. ст.), что вызывает увеличение трансмурального давления в левом желудочке сердца, способствуя развитию постнагрузки на этот отдел сердца. Его повышение приводит к выраженному уменьшению преднагрузки левого желудочка путем влияния на взаимодействие левых и правых отделов сердца [104,106–111]. Подобный механизм воздействия избыточного отрицательного внутригрудного давления на ударный объем сердца и минутный сердечный выброс наиболее выражен у пациентов с нарушенной функцией левого желудочка [107,112]. Остро развивающиеся гемодинамические расстройства, вызванные эпизодами обструктивного апноэ сна, могут способствовать развитию ночной стенокардии и кардиогенного отека легких, которые были зафиксированы у пациентов СОАГС в ряде исследований [113–116].
Периодические эпизоды гипоксии, наблюдаемые во время эпизодов обструктивного апноэ сна, оказывают отрицательное воздействие на работу левого желудочка путем влияния на его сократимость, преднагрузку и постнагрузку. Повышение давления в легочной артерии, обусловленное гипоксией вследствие апноэ сна, препятствует опустошению правого желудочка и приводит к уменьшению скорости достижения диастолы обоими желудочками [117]. Подобные эффекты, как и последствия отрицательного внутригрудного давления, могут приводить к нарушению наполнения левого желудочка [110,118,119]. Роль гипоксии заключается в резком повышении системного артериального давления через стимулирующее влияние на симпатический отдел нервной системы [120]. Важно, что такие эффекты наиболее выражены у пациентов, страдающих застойной сердечной недостаточностью [121]. В результате повышения постнагрузки левого желудочка и стимуляции симпатических влияний на сердце наблюдается увеличение потребности сердечной мышцы в кислороде, что может приводить к ишемии миокарда, ночной стенокардии, а также сердечным аритмиям у пациентов с ишемической болезнью сердца и обструктивным апноэ сна [93,113,115,116,121–123]. Учитывая причинно-следственные взаимоотношения, была разработана концепция, согласно которой на фоне СОАГС может наступить внезапная смерть в период сна [115,124]. Однако, достоверные данные, подтверждающие эту концепцию, отсутствуют.
Тем не менее, Gula et.al. (2004) провели ретроспективный анализ данных, полученных при обследовании 112 больных, прошедших полисомнографическое исследование и впоследствии перенесших внезапную смерть по причине сердечно-сосудистых заболеваний. Больные исключались из исследования в том случае, если время летального исхода не было известно или причина внезапной смерти не была связана с сердечно-сосудистым заболеванием. Авторы провели сравнение частоты внезапной смерти, связанной с заболеванием сердца, в группе больных СОАГС на протяжении суток в четырех 6-ти часовых интервалах (с 06 до 12 часов, от 12 до 18 часов, с 18 до 24 часов, а также от 24 до 06 часов утра) с частотой внезапной сердечно-сосудистой смерти у всего населения. Сравнение проводилось также с ожидаемой частотой смерти в 25%, если она имела место во всех 4-х интервалах. Показатели частоты внезапной смерти для всего населения были взяты из ранее опубликованных данных крупномасштабного исследования изучения внезапной сердечно-сосудистой смерти.
Частота внезапной смерти, обусловленная болезнями сердца, оказалась достоверно выше у пациентов СОАГС в течение временного интервала от 24 до 06 часов утра, чем у всего населения (46% против 21%), и выше ожидаемой частоты смерти (46% против 25%). Наоборот, частота случаев внезапной сердечно-сосудистой смерти у больных СОАГС оказалась достоверно ниже в течение временного интервала с 06 до 12 часов, чем у всего населения (20% против 41%), и значительно ниже во временном интервале от 12 до 18 часов (9% против 26%).
Тяжелые формы СОАГС, определяемые на основе коэффициента апноэ-гипопноэ, взаимосвязаны с более высоким относительным риском внезапной смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (1,87% и 2,61%) чем у пациентов с легкой и средней степенью тяжести заболевания а также в сравнении со всем населением. Авторы допускают, что у пациентов СОАГС на фоне повторных эпизодов апноэ могут действовать различные патофизиологические механизмы, способствующие увеличению риска внезапной сердечно-сосудистой смерти, а именно: гипоксемия, ишемия миокарда, аритмия, повышение активности симпатического отдела нервной системы, артериальная гипертензия, факторы агрегации тромбоцитов. Они также предположили, что некоторые случаи внезапной ночной смерти, по причине заболеваний сердца и сосудов у населения в целом, могут представлять собой нераспознанный синдром СОАГС.
Хотя в данном исследовании удалось продемонстрировать повышенную частоту внезапной смерти в течение периода от 24 до 06 часов утра у пациентов СОАГС, оно имеет свои недостатки, которые следует учитывать. Популяция участников этого исследования была представлена пожилыми лицами (средний возраст составил 70 лет), а в исследовании использовался только исторический контроль.
В настоящее время все большее количество проводимых исследований свидетельствует о взаимосвязи между обструктивным апноэ сна и хроническим нарушением функции левого желудочка. Интерес к таким работам обусловлен тем, что способность обструктивного апноэ сна вызывать выраженную левожелудочковую недостаточность при отсутствии длительно существующей артериальной гипертензии, коронарной болезни сердца или нарушения функции миокарда не была достоверно установлена [125–127]. Тем не менее, у ряда пациентов с застойной сердечной недостаточностью (ЗСН), на фоне устранения обструктивного апноэ сна отмечалось значительное улучшение показателя фракции выброса левого желудочка, а также уменьшение выраженности одышки при физической нагрузке [106,128,129]. Необходимо отметить, что у пациентов СОАГС наблюдается устойчивое повышение активности симпатического звена нервной системы, а также увеличение концентрации норадреналина в плазме крови [91,93,97,98]. Однако известно, что выживаемость больных ЗСН обратно пропорциональна активности симпатических влияний нервной системы на сердце и концентрации норадреналина в плазме в крови [130,131], что является возможным объяснением отрицательного воздействия обструктивного апноэ сна на выживаемость таких пациентов при сочетании двух патологий.
Обструктивное апноэ сна может оказывать влияние на сердечно-сосудистую систему через стимуляцию агрегационной способности тромбоцитов, через усиление коагуляции крови, повышение содержания медиаторов воспаления, а также реактивных форм кислорода. Все эти факторы принимают участие в процессе атерогенеза и формировании артериальных тромбов [132–137]. При лечении СОАГС наблюдается достоверное снижение выработки реактивных форм кислорода, уменьшение экспрессии молекул адгезии и прилипания лейкоцитов к эндотелиальным клеткам, а также снижение уровня эндотелиального фактора роста [137,138]. Все большее количество исследований свидетельствует о том, что обструктивное апноэ сна может являться независимым фактором риска развития метаболического синдрома, повышения резистентности к инсулину. При лечении данного заболевания отмечается повышение чувствительности к инсулину, не зависящие от снижения массы тела [139–142].
У 10-15% пациентов СОАГС развивается постоянная легочная гипертензия, которая приводит к недостаточности правых отделов сердца [143]. Было доказано, что во время эпизодов обструктивного апноэ сна происходит внезапный спазм легочных сосудов. В состоянии бодрствования у таких пациентов давление в легочной артерии, как правило, соответствует норме [15,90]. При существующей постоянной ночной легочной гипертензии в дневное время отмечаются гипоксемия и гиперкапния, которые дополняют выраженное нарушение насыщения крови кислородом в ночной период [143–144]. Нарушения газового состава артериальной крови в дневное время, как правило, обусловлены сочетанием ожирения с обструкцией дыхательных путей и снижением передачи респираторных импульсов. Тем не менее, остается малопонятным, взаимосвязана ли изолированная ночная гипоксемия с развитием недостаточности правых отделов сердца? У 10-15% пациентов СОАГС развивается хроническая гиперкапния [145]. Сочетание недостаточности правых отделов сердца, ожирения и дневной сонливости носит название «синдром Пиквика» или синдрома ожирения-гиповентиляции. При существовании хронического избытка углекислого газа отмечаются ожирение, легкая или умеренная степень обструкции дыхательных путей, а также уменьшение чувствительности хеморецепторов со снижением передачи респираторных импульсов [145–147]. Совокупность таких расстройств способствует уменьшению защитных механизмов гипервентиляции, развивающейся в промежутках между эпизодами ночной обструкции, тем самым препятствуюя устранению нарушений газового состава артериальной крови, характерного для эпизодов обструктивного апноэ сна [146].

ЛЕЧЕНИЕ ДЫХАТЕЛЬНЫХ РАССТРОЙСТВ В ПЕРИОД СНА.

Для выбора стратегии лечения важно определить степень тяжести дыхательного расстройства на основе клинических проявлений болезни и данных обследования, характеризующих степень расстройств дыхания и сна [152,157]. Существует единое мнение, что в активной терапии нуждаются пациенты, у которых наблюдаются нейропсихологические или кардио-респираторные осложнения СОАГС. К сожалению, невозможно аргументировано выбрать метод лечения храпящих пациентов, не имеющих других симптомов заболевания, даже если у большинства из них возможно выявить абнормальное повышение сопротивления верхних дыхательных путей. Такая неопределенность терапевтической тактики связана с тем, что естественное течение «бытового» храпа или очень легкой формы обструктивного апноэ сна не охарактеризовано. Однако, даже при отсутствии четкой клинической картины таким пациентам необходимо назначение профилактической программы, направленной на устранение храпа и замедления достижения ими состояния очевидных апноэ сна. Целесообразность таких рекомендаций обусловлена тем, что храп оказывает отрицательное аффективное воздействие на окружающих лиц, пребывающих с ним в одном помещении в период сна. Такие рекомендации аналогичны профилактической программе, применяемой у пациентов с легким или среднетяжелым течением СОАГС: снижение массы тела (если это уместно), отказ от алкоголя и седативных средств, избегание сна в положении «лежа на спине» (по мере возможности) [155,158].
Другая мало инвазивная лечебная тактика борьбы с бессимптомным храпом основана на использовании различных ротовых аппликаторов – приспособлений, которые помещаются в полость рта и способствуют либо поддержанию языка в нормальном положении, препятствуя его движению кзади, либо смещающих всю нижнюю челюсть вперед. Эффективность таких методов в отношении устранения храпа составляет, по различным данным, от 55% до 100% [158–161]. Неинвазивная респираторная поддержка постоянным положительным давлением в дыхательных путях (чрезмасочная СРАР-терапия, которая будет обсуждаться ниже) представляет собой высокоэффективный подход, направленный на устранение храпа. Однако СРАР-терапия не является привлекательной для пациентов с бессимптомным храпом [162]. Кроме упомянутых консервативных мер, в настоящее время популярным инвазивным методом прекращения обычного храпа является хирургическое вмешательство на глотке, включающее как традиционную увуло-фаринго-палатопластику, так и лазерную увуло-палатопластику [163,164]. При хирургическом лечении устранение явлений храпа достигается у 80% пациентов.
Для терапии пациентов с клинически значимыми проявлениями СОАГС существуют различные современные методы терапии. Они включают ротовые аппликаторы, хирургические методы, а также чрезмасочную СРАР-терапию во время сна. У таких пациентов ротовые аппликаторы предназначены для оттягивания нижней челюсти и языка вперед, что способствует увеличению просвета верхних дыхательных путей. Имеются немногочисленные описания клинических случаев, подтверждающие положительный эффект их применения [159–161,165,166]. Хирургическое лечение включает увуло-фаринго-палатопластику, которая направлена на увеличение просвета ротоглотки путем устранения избыточного количества мягких тканей [163]. Однако частота отдаленных положительных результатов такого лечения составляет менее 50% [167]. Более высокие показатели успешного лечения могут быть достигнуты только путем тщательного отбора пациентов для хирургических манипуляций [167–169]. Другие методики хирургического лечения СОАГС, в том числе перемещение нижней челюсти вперед, удаление подъязычной кости и другие аналогичные процедуры, имеют ограниченные показания. Положительный результат терапии при этих хирургических манипуляциях возможен только при условии самого тщательного отбора пациентов [167].
Самым эффективным и широко используемым методом лечения СОАГС является чрезмасочная СРАР-терапия [156]. Она создает воздушную пневматическую подпорку мягким тканям ротоглотки и предотвращает развитие критического отрицательного давления, приводящего к коллапсу верхних дыхательных путей [170]. СРАР-терапия является высокоэффективным методом, легко применимым в условиях сомнологической лаборатории. Она хорошо переносится большинством пациентов (от 60 до 85%) на протяжении десятков лет [171–173]. В ряде исследований достоверно установлено, что СРАР-терапия способствует улучшению качества сна, снижает дневную сонливость, уменьшает вероятность дорожно-транспортных происшествий, а также значимо снижает степень артериальной гипертензии в ночное время [173]. В некоторых медицинских центрах СРАР-терапию проводят немедленно в первую ночь после установления диагноза СОАГС. Однако для успешности выполнения методики необходимым условием является обучение пациента правильному использованию аппаратов для проведения СРАР-терапии, что обеспечивает дальнейшее соблюдение предписанного режима лечения в течение продолжительного срока. Пациенты не способные хорошо переносить стандартную СРАР-терапию, несмотря на правильную методику ее применения, могут хорошо реагировать на гибкие алгоритмы подбора давления в дыхательных путях автоматическими «интеллектуальными» аппаратами второго или третьего поколения [156,173].
Единственным методом лечения СОАГС, который изучался при сочетании обструктивного апноэ сна с сердечно-сосудистыми заболеваниями, является чрезмасочная СРАР-терапия. Для пациентов с сочетанием СОАГС и артериальной гипертензи такая терапия способствовала достоверному снижению как ночных, так и дневных цифр артериального давления [174]. Результаты других исследований свидетельствуют о такой же эффективности метода в терапии пациентов с рефрактерной артериальной гипертензией и обструктивным апноэ сна [175]. У пациентов с ишемической болезнью сердца и ночной стенокардией, получающих правильно подобранные антиангинальные средства, лечение обструктивного апноэ сна методом СРАР-терапии способствует значительному снижению частоты приступов стенокардии в ночное время [116]. Аналогичным образом, у пациентов с сочетанием обструктивного апноэ сна и застойной сердечной недостаточности при проведении СРАР-терапии наблюдается быстрое развитие положительных эффектов. В их число входят улучшение оксигенации в ночное время, снижение частоты пробуждений, консолидация сна, а также достоверное увеличение сердечного выброса [106]. СРАР-терапия, проводимая длительно только в ночное время, имеет закономерные «дневные эффекты». Она способствует значительному улучшению фракции выброса левого желудочка, а также приводит к уменьшению тяжести одышки при физической нагрузке [106,128,129]. В связи тем, что СРАР-терапия «разгружает сердце» в ночное время, улучшая функцию левого желудочка, а также положительно воздействует на общее функциональное состояния сердца в течение всего дня, ее можно считать предпочтительным методом лечения пациентов с сочетанием СОАГС и ИБС, СОАГС и застойной сердечной недостаточности.
Пациентам, страдающим тяжелой формой СОАГС, при лечении которых все остальные методы терапии не являются эффективными или переносимыми, показано проведение трахеостомии, которая способствует быстрому улучшению самочувствия путем создания обходного пути для воздушного потока, не зависящего от сужения ротоглотки во время сна [176,177]. В таких случаях трахеостому следует открывать только в ночное время, а в период бодрствования она должна быть закрыта. Однако в настоящее время к трахеостомии прибегают в очень редких случаях, поскольку преимущества СРАР-терапии бесспорны.

ПЕРИОДИЧЕСКОЕ ДЫХАНИЕ И ЦЕНТРАЛЬНОЕ АПНОЭ ВО СНЕ

Центральное апноэ во сне определяется как остановка дыхания во время сна, обусловленная прекращением поступления нервных импульсов к дыхательной мускулатуре. Периодическое дыхание обозначает регулярное появление и исчезновение вентиляции в результате колебаний в поступлении центральных респираторных импульсов. У некоторых лиц фаза затухания в рамках периодического дыхания может включать короткий эпизод апноэ, которое имеет центральный генез. В таких случаях центральное апноэ можно расценить как «осложнение» периодического дыхания. Поскольку оба эти вида патологического дыхания встречаются в клинической практике и характеризуются едиными основополагающими патогенетическими механизмами, то лучше всего рассматривать их в совокупности [57,178].

ПАТОГЕНЕЗ

Центральное апноэ сна не является самостоятельным заболеванием, а скорее включает в себя несколько видов расстройств, при которых основным событием является прекращение поступление центральных эффекторных импульсов к дыхательной мускулатуре [178,179]. В результате этого происходит уменьшение вентиляции легких, которое запускает основную цепь событий, аналогичную таковым, описанным ранее при синдроме обструктивного апноэ сна (см. рис. 3). На основе теоретических, экспериментальных и клинических данных были установлены два основополагающих механизма, обусловливающие прекращение поступления центральных респираторных импульсов в момент наступлении сна. Первый механизм подразумевает существование явных дефектов в системе контроля над функцией дыхания или нарушений нервно-мышечной передачи. Такие расстройства, приводят к синдрому хронической альвеолярной гиповентиляции, который проявляется гиперкапнией в дневное время суток. Однако наиболее очевидным механизм таких нарушений становится при наступлении сна, когда отмечается минимальное стимулирующее воздействие со стороны поведенческих, корковых и ретикулярных факторов, посылающих импульсы в нейроны дыхательного центра в стволовой части головного мозга [180]. В этот момент времени дыхательная функция становится крайне зависимой от поврежденной основным заболеванием метаболической системы дыхательного контроля [5,181].
В отличие от центрального апноэ сна, которое развивается на фоне имеющихся нарушений системы регуляции дыхательной функции и нервно-мышечной передачи, приступы периодического дыхания развиваются на фоне преходящих флуктуаций или нестабильности исходно сохранной системы респираторного контроля. Такие нарушения развиваются в состоянии дремоты или поверхностного сна. Поскольку отсутствуют очевидные нарушения дыхательного контроля над поступлением дыхательных импульсов, уровень PаCO2 в состоянии бодрствования или медленного сна обычно соответствует норме или несколько снижен. [178,179,182]. В разные годы было разработано несколько теоретических и экспериментальных моделей объяснения таких преходящих флуктуаций в поступлении центральных дыхательных импульсов [183–187]. Для всех этих моделей характерен уровень PаCO2 сна, периодически уменьшающийся ниже критического порогового значения поддержания нормального ритма дыхания.
Такие временные колебания уровня PаCO2 наиболее часто возникают при переходе из состояния бодрствования в состояние сна. В период бодрствования обычно поддерживается высокая степень вентиляции легких за счет регулярного поступления нервных дыхательных импульсов, вот почему уровень PаCO2 ниже, чем в период глубокого сна [5]. Отсутствие регулярности поступления таких импульсов при переходе от бодрствования ко сну приводит к тому, что адекватное бодрствованию значение PаCO2 уменьшается и становится ниже допустимого уровня, необходимого для поддержания дыхания в состоянии сна (рис. 5). В случаях, если значение PаCO2 в период бодрствования исходно ниже пороговой величины, необходимой для создания ритма дыхания в период сна, при переходе ко сну разовьется апноэю Оно будет существовать до тех пор, пока значение PаCO2 не повысится до надлежащего порогового уровня. Если моменты повышения PaCO2 и момент наступления голубого сна совпадут, дыхание приобретет ритмичный характер без эпизодов апноэ или гипопноэ.

Рис. 5. На схеме показан предполагаемый механизм, лежащий в основе развития центрального апноэ на начальной стадии сна, а также механизм повышения порогового уровня PаCO2 крови, поддерживающий нормальный ритм дыхания. Значение PаCO2 во время бодрствования может быть ниже порогового значения PаCO2 для сна, необходимого для создания ритма дыхания. Тогда уровень вентиляции (V) тоже снижается до нуля и наступает эпизод апноэ сна до тех пор, пока уровень PаCO2 не поднимается выше порогового уровня для поддержания нормального ритма дыхания в период сна. После этого восстанавливается ритмичное дыхание. Обозначения: бодрствование (awake); собственно сон (sleep onset); смена событий (transition); быстрый сон (NREM sleep); нервный импульс бодрствования (waking neural drive); значение PCO2 в артериальной крови (PaCO2); уровень вентиляции (V). (Взято из статьи Bradley TD, Phillipson EA: Central sleep apnea. Clin Chest Med 13:493-505, 1992.)
Однако для состояния перехода от бодрствования ко сну характерны повторные флуктуаций активности центральной нервной системы. При каждом быстром переходе из состояния сна к бодрствованию уровень PаCO2 повышается, приводя к «гиперкапнии бодрствования». В результате наблюдается увеличение вентиляции легких в соответствии с известной рецепторной реакцией в период бодрствования на повышение СО2, что приводит к развитию фазы гиперпноэ в рамках периодического дыхания. Изменения вентиляции легких при переходе от сна к бодрствованию зеркально повторяют таковые изменения при переходе от бодрствования ко сну. Такой цикл, представляющий собой чередование гипопноэ (или апноэ) и гиперпноэ повторяется до тех пор, пока не установится стабильное состояние сна.
В рамках такой схемы событий выраженность вентиляционных расстройств зависит от состояния центральной нервной системы, различий между показателями PаCO2 бодрствования и сна, а также от быстроты наступления компенсаторной дыхательной реакции в состоянии бодрствования на содержание СО2 в крови [187]. Любой фактор, способствующий увеличению этих показателей, усиливает шанс развития периодического дыхания и центрального апноэ сна. Например, во время пребывания на значительной высоте альвеолярная гипервентиляция легких, которая обусловлена гипоксией, способствует уменьшению показателя PаCO2. При этом его значение уменьшается значительно ниже пороговой величины, необходимой для поддержания ритма дыхания во сне [188,189]. Гипоксия приводит к увеличению скорости рецепторной реакции на СО2. Именно поэтому, периодическое дыхание с короткими эпизодами центральных апноэ, чередующееся с интенсивными периодами гиперпноэ, типично для лиц, пребывающих на значительной высоте [190]. Аналогичным образом, при любом заболевании сердца или легких, которое приводит к гипоксии и альвеолярной гипервентиляции в период бодрствования, существует высокая вероятность развития периодического дыхания и центрального апноэ у таких пациентов при наступлении сна.

ПЕРИОДИЧЕСКОЕ ДЫХАНИЕ И ЦЕНТРАЛЬНОЕ АПНОЭ СНА У ПАЦИЕНТОВ С ЛЕВОЖЕЛУДОЧКОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

Наиболее часто периодическое дыхание и центральное апноэ сна наблюдаются у пациентов, страдающих застойной сердечной недостаточностью (ЗСН). У таких больных периодическое дыхание характеризуется продолжительным циклом усиления – уменьшения дыхательного объема, или так называемым дыханием Чейна-Стокса [191,192]. В отличие от обструктивного апноэ сна, дыхание Чейна-Стокса является следствием застойной сердечной недостаточности, но не является ее причиной. Однако в ряде случаев дыхание Чейна-Стокса может быть взаимосвязано с другими патологическими процессами у таких больных.
Ключевой фактор в патогенезе центрального апноэ сна (ЦАС) при застойной сердечной недостаточности аналогичен таковому, обсуждаемому выше. Он представляет собой колебания PаCO2 крови, уровень которого становится выше или ниже порогового значения ритмичного дыхания. [193,194]. Падение PаCO2 ниже порогового значения способствует прекращению поступления центральных респираторных импульсов и является пусковым механизмом возникновения центрального апноэ сна. Продолжительность события пропорциональна предшествующей степени гипервентиляции и степени падения PаCO2 [186,195]. При одной и той же степени систолической дисфункции левого желудочка, определяющей тяжесть ЗСН, у пациентов имеющих дыхание Чейна-Стокса отмечается более выраженная гипервентиляция и более низкий уровень PаCO2, как при бодрствовании, так и во время сна, чем у пациентов, не имеющих дыхания Чейна-Стокса [193,196]. На фоне значительной вентиляции и низкого уровня PаCO2 у таких больных отмечено увеличение показателя конечного диастолического объема, давления наполнения левого желудочка, а также усиление чувствительности периферических и центральных хеморецепторов [197–199]. В таких случаях характерным является длительная гипервентиляция легких, обусловленная преимущественной стимуляцией легочных рецепторов блуждающего нерва на фоне застоя крови в легких, при усилении реакций на химические стимулы [199,200]. В результате хронической гипервентиляции показатели PаCO2 у пациентов с центральным апноэ сна значительно приближаются к их пороговому значению. В таких условиях резкое усиление вентиляции в момент пробуждения способствует падению PаCO2 ниже порогового значения, необходимого для развития центрального апноэ [193,195]. Основополагающая роль изменений уровня PаCO2 в возникновении центрального апноэ подтверждается обнаруженным феноменом, когда повышение PаCO2 на величину 1–3 мм рт. ст. (например, в результате вдыхания газовой смеси, насыщенной углекислым газом) способствовало прекращению центрального апноэ сна [194,201] (рис. 6).
Как у пациентов СОАГС, так и у больных ЦАС в сочетании с ЗСН, ведущей причиной избыточной дневной сонливости и утомляемости является фрагментация сна, обусловленная активациями в конце эпизодов апноэ [202]. На фоне гипоксии и частых активаций отмечается стимуляция симпатического отдела нервной системы [11,91,93,203]. У больных ЗСН в сочетании с дыханием Чейна-Стокса и центральным апноэ сна наблюдаются значительно более высокие показатели концентрации норадреналина крови в ночное и дневное время, чем у пациентов без апноэ.

Рис.6. Полисомнографическая запись пациента во время 2-ой стадии сна при вдыхании воздуха (A) и 1%-ного углекислого газа (B). Обращает на себя внимание прекращение эпизодов центрального апноэ (канал регистрации дыхательного объема VT), а также повторяющиеся эпизоды изменений насыщения артериальной крови кислородом (SaO2) при вдыхании углекислого газа. Определяется увеличение чрескожного уровня PCO2 (PtcCO2) на 1,6 мм рт. ст. Обозначения: электроэнцефалограмма (EEG); электромиограмма с подобородочной мышцы (EMG); дыхательный объем (VT), насыщение артериальной крови кислородом (SaO2); концентрация углекислого газа в конце вдоха (FETCO2); чрескожный уровень углекислого газа (PtcCO2). (Взято из статьи Lorenzi-Filho G, Rankin F, Bies I, et al: Effects of inhaled carbon dioxide and oxygen on Cheyne-Stokes respiration in patients with heart failure. Am J Respir Crit Care Med 159:1490-1498, 1999.)

Таковые показатели прямо пропорциональны частоте активаций и степени гипоксии, обусловленной апноэ, чего нельзя сказать в отношении фракции выброса левого желудочка [204]. С уверенностью можно полагать, что ЦАС у пациентов ЗСН способствует усилению симпатического влияния на сердце и тем самым оказывает вторичное отрицательное воздействие на основное заболевание.

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

У ряда пациентов рецидивирующие эпизоды апноэ сна не сопряжены с какими-либо клиническими проявлениями или физиологическими расстройствами. Следовательно, они являются клинически не значимыми. У других больных последовательность событий, характеризующая центральное апноэ, приводит к развитию клинических симптомов и осложнений, аналогичных таковым при обструктивном апноэ сна (см. рис. 3). Поскольку несколько разных механизмов способны вызывать центральное апноэ сна, клинические проявления характеризуются разнообразием.
В случаях, когда центральное апноэ является последствием заболевания, приведшего к нарушениям дыхательного контроля или нервно-мышечной передачи, в клинической картине доминируют повторяющиеся эпизоды сердечной недостаточности и черты синдрома хронической альвеолярной гиповентиляции, такие как: задержка СО2, гипоксемия, легочная гипертензия, правожелудочковая недостаточность и полицитемия [178-179]. Беспокойный сон, головная боль в утренние часы, хроническая усталость и избыточная дневная сонливость также часто встречаются у таких больных, вследствие ночной гипоксемии, гиперкапнии, нарушений основных характеристик сна. Напротив, в случаях центрального апноэ сна, вызванного преходящими флуктуациями поступления центральных дыхательных импульсов при наступлении собственно сна, гиперкапния в дневное время отсутствует, как и отсутствуют осложнения со стороны сердечной и легочной систем [178,179]. У таких пациентов скорее имеют место признаки нарушенного сна, частых пробуждений в ночное время, усталости в утренние часы, а также дневной сонливости [178,179]. У многих пациентов центральное апноэ вторично по отношению к застойной сердечной недостаточности [178,205]. Больные с сердечной недостаточностью и центральным апноэ во сне могут также жаловаться на бессонницу и пароксизмальную ночную одышку [191,206-208].
Усиление активности симпатического звена нервной системы в дневное и ночное время на фоне ЦАС у больных ЗСН может приводить к прогрессированию нарушений функции миокарда и способствует прогрессированию основного заболевания [123,204]. У таких пациентов чаще отмечается желудочковая тахикардия, чем у больных без ЦАС. Развитие эктопических желудочковых сокращений (ЭЖС) взаимосвязано у таких пациентов, как с дыхательным циклом, так и со снижениями SaO2 [209]. Основная причина такой взаимосвязи остается неизвестной. Предположительно ЭЖС являются следствием гипоксии, повышенной активности симпатического отдела нервной системы, периодически повторяющихся резких подъемов артериального давления, а также следствием значительного увеличения объема левого желудочка [123,197,204]. Поскольку у одной трети больных ЗСН наблюдается внезапная смерть от сердечных аритмий [210], такие причинно-следственные взаимоотношения нуждаются в дальнейшем изучении. Повышенная летальность среди пациентов ЗСН в сочетании с центральным апноэ сна по сравнению с пациентами ЗСН без апноэ может быть связана с воздействием одного и более из указанных факторов [211].

ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА ЦЕНТРАЛЬНОГО АПНОЭ СНА

Лечение синдрома центрального апноэ сна зависит от наличия или отсутствия нарушений проведения респираторных импульсов или расстройств нервно-мышечной передачи. Методы терапии пациентов с такими нарушениями, аналогичны таковым при синдроме хронической альвеолярной гиповентиляции. Важно отметить, что пациент должен быть предупрежден о недопустимости применения седативных средств, которые могут привести к усугублению проявлений центрального апноэ сна и вызвать острую дыхательную недостаточностью. В ряде случаев у больных улучшение наступает на фоне применения лекарственных препаратов, оказывающих стимулирующее воздействие на функцию дыхания, особенно медроксипрогестерона [212]. Ночная гипоксемия может быть купирована путем дополнительного назначения кислорода. Однако кислородотерапия может привести к выраженной степени гиповентиляции и удлинению эпизодов апноэ [213,214]. Вот почему большинству пациентов с тяжелой степенью гиповентиляции и центральным апноэ в ночное время требуется назначение других методов, способствующих поддержанию дыхательной функции. При лечении больных с синдром центральной альвеолярной гиповентиляции крайне эффективным может оказаться применение электростимулирующей искусственной вентиляции легких с раздражением диафрагмального нерва во время сна [215]. Если невозможно провести электростимуляцию диафрагмы или если имеются противопоказания к ее назначению (например, при наличии нервно-мышечных расстройств), необходимо проводить искусственную вентиляцию легких методом чрезмасочной неинвазивной вентиляции легких (НВЛ) с положительным давлением в дыхательных путях, либо проведение НВЛ методом создания отрицательного давления, воздействующего на грудную стенку [216–218]. При использовании указанных методов удается достичь быстрого улучшения клинической картины заболевания, что сопровождается устранением симптомов, снижением РаСО2 крови в дневное время суток, а также регрессом сердечно-сосудистых осложнений [219–220].
Методы лечения центрального апноэ сна не связанного с гиперкапнией, четко не определены [182]. Как правило, гипоксемию у таких пациентов удается успешно купировать путем проведения кислородотерапии [221]. У некоторых пациентов улучшение наблюдается при назначении ацетазоламида [222]. В настоящее время для лечения этого патологического состояния успешно применяют чрезмасочную СРАР-терапию, аналогично лечению обструктивного апноэ сна [223,224]. Механизмы, посредством которых СРАР-терапии удается купировать центральное апноэ сна, остаются до конца не изученными. Предполагается, что в основе действия находится механизм увеличения РаСО2 выше порогового значения апноэ при явлениях нарастания механической нагрузки, сопряженной с выдохом. Чрезмасочная СРАР-терапия наиболее эффективна в терапии ЦАС, сочетающегося с застойной сердечной недостаточностью. При лечении таких пациентов наблюдается повышение переносимости ими физической нагрузки днем, а также улучшение функции сердца и качества сна [202,225]. В рандомизированных клинических испытаниях длительностью от 1 до 3 месяцев было показано, что чрезмасочная СРАР-терапия оказывает положительное воздействие на некоторые «суррогатные» маркеры летальности у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, включая повышение фракции выброса левого желудочка, уменьшение степени функциональной митральной регургитации, снижение содержания натрийуретического пептида, уменьшение концентрации норадреналина [202,204,226,227]. Таким образом, предположение о том, что чрезмасочная СРАР-терапия потенциально способна улучшать выживаемость больных с застойной сердечной недостаточностью и центральным апноэ сна, подтверждается данными, полученными в ходе рандомизированных клинических исследований [228].

РЕЗЮМЕ

Расстройства дыхания в период сна имеют разнообразные клинические симптомы. Наиболее распространенными из них являются ощущение не освежающего сна, избыточная дневная сонливость и утомляемость, когнитивные расстройства. В настоящее время существует все больше доказательств того, что расстройства дыхания в период сна приводят к развитию часто встречающихся сердечно-сосудистых осложнений и метаболических расстройств, включая системную артериальную гипертензию, нарушения функции сердца, а также резистентность к инсулину. Самым распространенным дыхательным расстройством в период сна является обструктивное апноэ сна, для лечения которого назначается чрезмасочная СРАР-терапия в период сна. Центральное апноэ сна может развиваться в виде самостоятельного расстройства или в сочетании с центральными нарушениями дыхания в период бодрствования, сопровождающимися гиповентиляцией. Чаще всего центральное апноэ сна сочетается с периодическим дыханием (дыхание Чейна-Стокса), особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Центральное апноэ сна способно вызывать ухудшение функции миокарда и усилить прогрессирование заболевания. Чрезмасочная СРАР-терапия является эффективным методом лечения центрального апноэ сна. В том числе она может оказывать положительное воздействие на функцию сердца у больных с синдромом Чейна-Стокса.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Aserinsky E, Kleitman N: Regularly occurring periods of eye motility, and concomitant phenomena, during sleep. Science 118:273-274, 1953.
2. Dement WC, Kleitman N: Cyclic variations in EEG during sleep and their relation to eye movements, body motility, and dreaming. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 9:673-690, 1957.
3. Jouvet M: Neurophysiology of the sleep states. Physiol Rev 47:117-177, 1967.
4. Rechtschaffen A, Kales A: A Manual of Standardized Terminology: Techniques and Scoring System for Sleep Stages of Human Subjects (Publication No. 204). Washington, DC: National Institutes of Health, 1968.
5. Phillipson EA, Bowes G: Control of breathing during sleep. In Cherniack NS, Widdicombe JG (eds): Handbook of Physiology. Section 3: The Respiratory System. Vol II: Control of Breathing (Part 2). Bethesda, Md: American Physiological Society, 1986, pp 649-689.
6. Morrell MJ, Dempsey JA: Impact of sleep on ventilation. In McNicholas WT, Phillipson EA (eds): Breathing Disorders in Sleep. London: WB Saunders, 2002, pp 3-17.
7. Horner RL: Motor control of the pharyngeal musculature and implications for the pathogenesis of obstructive sleep apnea. Sleep 19:827-853, 1996.
8. White DP, Weil JV, Zwillich CW: Metabolic rate and breathing during sleep. J Appl Physiol 59:384-391, 1985.
9. Somers VK, Dyken ME, Mark AL, et al: Sympathetic-nerve activity during sleep in normal subjects. N Engl J Med 328:303-307, 1993.
10. Shepard JW Jr: Gas exchange and hemodynamics during sleep. Med Clin North Am 69:1243-1264, 1985.
11. Hornyak M, Cejnar M, Elam M, et al: Sympathetic muscle nerve activity during sleep in man. Brain 114:1281-1295, 1991.
12. Davies RJ, Belt PJ, Roberts SJ, et al: Arterial blood pressure responses to graded transient arousal from sleep in normal humans. J Appl Physiol 74:1123-1130, 1993.
13. Bowes G, Phillipson EA: Arousal responses to respiratory stimuli during sleep. In Saunders NA, Sullivan CE (eds): Lung Biology in Health and Disease. Vol 21: Sleep and Breathing. New York: Marcel Dekker, 1984, pp 137-161.
14. Stradling JR, Phillipson EA: Breathing disorders during sleep. Q J Med 58:3-18, 1986.
15. Motta J, Guilleminault C, Schroeder JS, et al: Tracheostomy and hemodynamic changes in sleep-induced apnea. Ann Intern Med 89:454-458, 1978.
16. Coleman RM: Periodic movements in sleep (nocturnal myoclonus) and restless legs syndrome. In Guilleminault C (ed): Sleep and Waking Disorders: Indications and Techniques. Menlo Park, Calif: Addison-Wesley, 1982, pp 265-295.
17. Phillipson EA, Bowes G: Sleep disorders. In Fishman AP (ed): Update of Pulmonary Diseases and Disorders. New York: McGraw-Hill, 1982, pp 256-273.
18. Stradling JR, Chadwick GA, Quirk C, et al: Respiratory inductance plethysmography: Calibration techniques, their validation and the effects of posture. Bull Eur Physiopathol Respir 21:317-324, 1985.
19. Staats BA, Bonekat HW, Harris CD, et al: Chest wall motion in sleep apnea. Am Rev Respir Dis 130:59-63, 1984.
20. Onal E, Lopata M, Ginzburg AS, et al: Diaphragmatic EMG and transdiaphragmatic pressure measurements with a single catheter. Am Rev Respir Dis 124:563-565, 1981.
21. Kreiger A: Assessment of the sleepy patient. In McNicholas WT, Phillipson EA (eds): Breathing Disorders in Sleep. London: WB Saunders, 2002, pp 3-17.
22. Bradley TD, Floras JS (eds): Lung Biology in Health and Disease. Vol 146: Sleep Apnea: Implications in Cardiovascular and Cerebrovascular Disease. New York: Marcel Dekker, 2000.
23. Grunstein RR: Hormonal and metabolic disturbances in sleep apnea. In McNicholas WT, Phillipson EA (eds): Breathing Disorders in Sleep. London: WB Saunders, 2002, pp 209-221.
24. Young T, Peppard PE, Gottlieb DJ: Epidemiology of obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 165:1217-1239, 2002.
25. Young T, Palta M, Dempsey J, et al: The occurrence of sleep-disordered breathing among middle-aged adults. N Engl J Med 328:1230-1235, 1993.
26. Young T, Finn L, Austin D, Peterson A: Menopausal status and sleep-disordered breathing in the Wisconsin Sleep Cohort Study. Am J Respir Crit Care Med 167:1181-1185, 2003.
27. Ancoli-Israel S, Kripke DF, Klauber MR, et al: Sleep disordered breathing in community-dwelling elderly. Sleep 14:486-495, 1991.
28. Young TB, Peppard P: Epidemiology of obstructive sleep apnea. In McNicholas WT, Phillipson EA (eds): Breathing Disorders in Sleep. London: WB Saunders, 2002, pp 31-43.
29. Suratt PM, Dee P, Atkinson RL, et al: Fluoroscopic and computed tomographic features of the pharyngeal airway in obstructive sleep apnea. Am Rev Respir Dis 127:487-492, 1983.
30. Hudgel DW: Variable site of airway narrowing among obstructive sleep apnea patients. J Appl Physiol 61:1403-1409, 1986.
31. Guilleminault C, Stoohs R, Clerk A, et al: Cause of excessive daytime sleepiness: The upper airway resistance syndrome. Chest 104:781-787, 1993.
32. Guilleminault C, Beck J, Carillo O: EEG arousal and upper airway resistance syndrome. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 103:501, 1999.
33. Bradley TD, Phillipson EA: Pathogenesis and pathophysiology of the obstructive sleep apnea syndrome. Med Clin North Am 69:1169-1185, 1985.
34. Malhotra A, White DP: Pathogenesis of obstructive sleep apnea syndrome. In McNicholas WT, Phillipson EA (eds): Breathing Disorders in Sleep. London: WB Saunders, 2002, pp 441-463.
35. Remmers JE, de Groot WJ, Sauerland EK, et al: Pathogenesis of upper airway occlusion during sleep. J Appl Physiol 44:931-938, 1978.
36. Smith PL, Wise RA, Gold AR, et al: Upper airway pressure-flow relationships in obstructive sleep apnea. J Appl Physiol 64:789-795, 1988.
37. Schwartz AR, Smith PL, Wise RA, et al: Effect of positive nasal pressure on upper airway pressure-flow relationships. J Appl Physiol 66:1626-1634, 1989.
38. Bear SE, Priest JH: Sleep apnea syndrome: Correction with surgical advancement of the mandible. J Oral Maxillofac Surg 35:543-549, 1980.
39. Mezon BJ, West P, Maclean JP, et al: Sleep apnea in acromegaly. Am J Med 69:615-618, 1980.
40. Orr WC, Martin RJ: Obstructive sleep apnea associated with tonsillar hypertrophy in adults. Arch Intern Med 141:990-992, 1981.
41. Haponik EF, Smith PL, Bohlman ME, et al: Computerized tomography in obstructive sleep apnea. Am Rev Respir Dis 127:221-226, 1983.
42. Riley R, Guilleminault C, Herran J, et al: Cephalometric analyses and flow-volume loops in obstructive sleep apnea patients. Sleep 6:303-311, 1983.
43. Rivlin J, Hoffstein V, Kalbfleisch J, et al: Upper airway morphology in patients with idiopathic obstructive sleep apnea. Am Rev Respir Dis 129:355-360, 1984.
44. Lowe AA, Gionhaker N, Takeuchi K, et al: Three dimensional CT reconstructions of tongue and airway in adult subjects with obstructive sleep apnea. Am J Orthod Dentofacial Orthop 90:364-374, 1986.
45. Horner RL, Mohiaddin RH, Lowell DG, et al: Sites and sizes of fat deposits around the pharynx in obese patients with obstructive sleep apnoea and weight matched controls. Eur Respir J 2:613-622, 1989.
46. Schwab RJ, Pasirstein M, Pierson R, et al: Identification of upper airway anatomic risk factors for obstructive sleep apnea with volumetric magnetic resonance imaging. Am J Respir Crit Care Med 168:522-530, 2003.
47. Davies RJO, Stradling JR: The relationship between neck circumference, radiographic pharyngeal anatomy, and the obstructive sleep apnea syndrome. Eur Respir J 3:509-514, 1990.
48. Issa FG, Sullivan CE: Upper airway closing pressures in obstructive sleep apnea. J Appl Physiol 57:520-527, 1984.
49. Brown IG, Bradley TD, Phillipson EA, et al: Pharyngeal compliance in snoring subjects with and without obstructive sleep apnea. Am Rev Respir Dis 132:211-215, 1985.
50. Bradley TD, Brown IG, Grossman RF, et al: Pharyngeal size in snorers, non-snorers, and patients with obstructive sleep apnea. N Engl J Med 315:1327-1331, 1986.
51. Mezzanotte WS, Tangel DJ, White DP: Waking genioglossal electromyogram in sleep apnea patients versus normal controls (a neuromuscular compensatory mechanism). J Clin Invest 89:1571-1579, 1992.
52. Hendricks JC, Petrof BL, Panckeri K, et al: Compensatory hyperactivity of an upper airway dilator in bulldogs. Am Rev Respir Dis 148:185-194, 1993.
53. Sauerland EK, Harper RM: The human tongue during sleep: Electromyographic activity of the genioglossus muscle. Exp Neurol 51:160-170, 1976.
54. Wheatley JR, Mezzanote WS, Tangel DJ, et al: Influence of sleep on genioglossus muscle activation by negative pressure in normal men. Am Rev Respir Dis 148:597-605, 1993.
55. Onal E, Lopata M, O’Connor T: Pathogenesis of apneas in hypersomnia-sleep apnea syndrome. Am Rev Respir Dis 125:167-174, 1982.
56. Onal E, Lopata M: Periodic breathing and the pathogenesis of occlusive sleep apneas. Am Rev Respir Dis 126:676-680, 1982.
57. Cherniack NS: Sleep apnea and its causes. J Clin Invest 73:150-156, 1984.
58. Hudgel DW, Chapman KR, Faulks C, et al: Changes in inspiratory muscle electrical activity and upper airway resistance during periodic breathing induced by hypoxia during sleep. Am Rev Respir Dis 135:899-906, 1987.
59. Parisi RA, Neubauer JA, Frank MM, et al: Correlation between genioglossal and diaphragmatic responses to hypercapnia during sleep. Am Rev Respir Dis 135:378-382, 1987.
60. Hudgel DW, Harasick T: Fluctuations in timing of upper airway and chest wall inspiratory muscle activity in obstructive sleep apnea. J Appl Physiol 69:443-450, 1990.
61. Taasan VC, Block AJ, Boysen PG, et al: Alcohol increases sleep apnea and oxygen desaturation in asymptomatic men. Am J Med 71:240-245, 1981.
62. Dolly FR, Block AJ: Effect of flurazepam on sleep-disordered breathing and nocturnal oxygen desaturation in asymptomatic subjects. Am J Med 73:239-243, 1982.
63. Issa FG, Sullivan CE: Alcohol, snoring and sleep apnea. J Neurol Neurosurg Psychiatry 45:353-359, 1982.
64. Krol RC, Knuth SL, Bartlett D Jr: Selective reduction of genio-glossal muscle activity by alcohol in normal human subjects. Am Rev Respir Dis 129:247-250, 1984.
65. Martin RJ, Pennock BE, Orr WC, et al: Respiratory mechanics and timing during sleep in occlusive sleep apnea. J Appl Physiol 48:432-437, 1980.
66. Vincken W, Guilleminault C, Silvestri L, et al: Inspiratory muscle activity as a trigger causing the airways to open in obstructive sleep apnea. Am Rev Respir Dis 135:372-377, 1987.
67. Yasuma F, Kozar LF, Kimoff RJ, et al: Interaction of chemical and mechanical respiratory stimuli in the arousal response to hypoxia in sleeping dogs. Am Rev Respir Dis 143:1274-1277, 1991.
68. Bowes G, Townsend ER, Bromley SM, et al: Role of the carotid body and of afferent vagal stimuli in the arousal response to airway occlusion in sleeping dogs. Am Rev Respir Dis 123:644-647, 1981.
69. Sullivan CE, Issa FG, Berthon-Jones M, et al: Pathophysiology of sleep apnea. In Saunders NA, Sullivan CE (eds): Lung Biology in Health and Disease. Vol 21: Sleep and Breathing. New York: Marcel Dekker, 1984, pp 299-363.
70. Bowes G, Woolf GM, Sullivan CE, et al: Effect of sleep fragmentation on ventilatory and arousal responses of sleeping dogs to respiratory stimuli. Am Rev Respir Dis 122:899-908, 1980.
71. Guilleminault C, Rosekind M: The arousal threshold: Sleep deprivation, sleep fragmentation, and obstructive sleep apnea syndrome. Bull Eur Physiopathol Respir 17:341-349, 1981.
72. Flemons WW, Whitelaw WA: Clinical features of obstructive sleep apnea syndrome. In McNicholas WT, Phillipson EA (eds): Breathing Disorders in Sleep. London: WB Saunders, 2002, pp 64-85.
73. George CF, Nickerson PW, Hanly PJ, et al: Sleep apnoea patients have more automobile accidents. Lancet 2:447, 1987.
74. Findley L, Fabrizio M, Thommi G, et al: Severity of sleep apnea and automobile crashes. N Engl J Med 320:868-869, 1989.
75. Barbe F, Pericas J, Munoz A, et al: Automobile accidents in patients with sleep apnea syndrome. Am J Respir Crit Care Med 158:18-22, 1998.
76. Teran-Santos J, Jiminez-Gomez A, Cordero-Guevara J: The association between sleep apnea and the risk of traffic accidents. N Engl J Med 340:847-851, 1999.
77. Telakivi T, Kajaste S, Partinen M, et al: Cognitive function in middle-aged snorers and controls: Role of excessive daytime somnolence and sleep related hypoxic events. Sleep 11:454-462, 1988.
78. Bedard MA, Montplaisir J, Richer F, et al: Obstructive sleep apnea syndrome: Pathogenesis of neuropsychological deficits. Clin Exp Neuropsychol 13:950-964, 1991.
79. Naegele B, Thouvard V, Pepin JL, et al: Deficits of cognitive executive functions in patients with sleep apnea syndrome. Sleep 18:43-52, 1995.
80. Lavie P: Pro: Sleep apnea causes cardiovascular disease. Am J Respir Crit Care Med 169:147-148, 2004.
81. Stradling J: Con: Sleep apnea does not cause cardiovascular disease. Am J Respir Crit Care Med 169:148-149, 2004.
82. Young T, Peppard P, Palta M, et al: Population-based study of sleep-disordered breathing as a risk factor for hypertension. Arch Intern Med 157:1746-1752, 1997.
83. Nieto FJ, Young TB, Lind BK, et al: Association of sleep-disordered breathing, sleep apnea, and hypertension in a large community-based study. Sleep Heart Health Study. JAMA 283:1829-1836, 2000.
84. Pepparad PE, Young T, Palta M, et al: Prospective study of the association between sleep-disordered breathing and hypertension. N Engl J Med 342:1378-1384, 2000.
85. Kales A, Cadieux RJ, Shaw LC III, et al: Sleep apnoea in a hypertensive population. Lancet 2:1005-1008, 1984.
86. Fletcher ED, DeBehnke RD, Lovoi MS, et al: Undiagnosed sleep apnea in patients with essential hypertension. Ann Intern Med 103:190-195, 1985.
87. Worsnop CJ, Naughton MT, Barter CE, et al: The prevalence of sleep apnea in hypertensives. Am J Respir Crit Care Med 157:111-115, 1998.
88. Logan AG, Perlikowski SM, Mente A, et al: High prevalence of obstructive sleep apnea in drug resistant hypertension. J Hypertens 19:2271-2277, 2001.
89. Shahar E, Whitney CW, Redline S, et al: Sleep-disordered breathing and cardiovascular disease: Cross-sectional results of the Sleep Heart Health Study. Am J Respir Crit Care Med 163:19-25, 2001.
90. Marin JM, Carrizo SJ, Vicente E et al: Long-term cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnoea-hypopnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure: an observational study. Lancet 365:1046-1053, 2005
91. Hedner J, Ejnell H, Sellgren J, et al: Is high and fluctuating muscle nerve sympathetic activity in the sleep apnoea syndrome of pathogenetic importance for the development of hypertension? J Hypertens 6(Suppl 4):S529-S531, 1988.
92. Morgan BJ, Denahan T, Ebert TJ: Neurocirculatory consequences of negative intrathoracic pressure vs. asphyxia during voluntary apnea. J Appl Physiol 74:2969-2975, 1993.
93. Somers VK, Dyken ME, Clary MP, et al: Sympathetic neural mechanisms in obstructive sleep apnea. J Clin Invest 96:1897-1904, 1995.
94. Mateika JH, Mateika S, Slutsky AS, et al: The effect of snoring on mean arterial blood pressure during non-REM sleep. Am Rev Respir Dis 145:141-146, 1992.
95. Millman RP, Redline S, Carlisle CC, et al: Daytime hypertension in obstructive sleep apnea: Prevalence and contributing risk factors. Chest 99:861-866, 1991.
96. Fletcher EC, Miller J, Schaaf JW, et al: Urinary catecholamines before and after tracheostomy in patients with obstructive sleep apnea and hypertension. Sleep 10:35-44, 1987.
97. Carlson JT, Hedner J, Elam M, et al: Augmented resting sympathetic nerve activity in awake patients with obstructive sleep apnea. Chest 103:1763-1768, 1993.
98. Narkiewicz K, van de Borne PJ, Cooley RL, et al: Sympathetic activity in obese subjects with and without obstructive sleep apnea. Circulation 98:772-776, 1998.
99. Ip MS, Lam B, Chan LY, et al: Circulating nitric oxide is suppressed in obstructive sleep apnea and is reversed by nasal continuous positive airway pressure. Am J Respir Crit Care Med 162:2166-2171, 2000.
100. Imadojemu VA, Gleeson K, Quraishi SA, et al: Impaired vasodilator responses in obstructive sleep apnea are improved with continuous positive airway pressure therapy. Am J Respir Crit Care Med 165:950-953, 2002.
101. Ip MSM, Tse HF, Lam B, et al: Endothelial function in obstructive sleep apnea and response to treatment. Am J Respir Crit Care Med 169:348-353, 2004.
102. Nieto FJ, Herrington DM, Redline S, et al: Sleep apnea and markers of vascular endothelial function in a large community sample of older adults. Am J Respir Crit Care Med 169:354-360, 2004.
103. Brooks D, Horner RL, Kozar LF, et al: Obstructive sleep apnea as a cause of systemic hypertension: Evidence from a canine model. J Clin Invest 99:106-109, 1997.
104. Buda AJ, Pinsky MR, Ingels NBJ, et al: Effect of intrathoracic pressure on left ventricular performance. N Engl J Med 301:453-459, 1979.
105. Bradley TD, Holloway RM, McLaughlin PR, et al: Cardiac output response to continuous positive airway pressure in congestive heart failure. Am Rev Respir Dis 145:377-382, 1992.
106. Malone S, Liu PP, Holloway R, et al: Obstructive sleep apnoea in patients with dilated cardiomyopathy: Effects of continuous positive airway pressure. Lancet 338:1480-1484, 1991.
107. Scharf SM, Bianco JA, Tow DE, et al: The effects of large negative intrathoracic pressure on left ventricular function in patients with coronary artery disease. Circulation 63:871-875, 1981.
108. Parker JD, Brooks D, Kozar LF, et al: Acute and chronic effects of airway obstruction on canine left ventricular performance. Am J Respir Crit Care Med 160:1888-1896, 1999.
109. Buda AJ, Schroeder JS, Guilleminault C: Abnormalities of pulmonary artery wedge pressures in sleep-induced apnea. Int J Cardiol 1:67-74, 1981.
110. Peters J, Fraser C, Stuart RS, et al: Negative intrathoracic pressure decreases independently left ventricular filling and emptying. Am J Physiol 257:H120-H131, 1989.
111. Virolainen J, Ventila M, Turto H, et al: Effect of negative intrathoracic pressure on left ventricular pressure dynamics and relaxation. J Appl Physiol 79:455-460, 1995.
112. Hall MJ, Ando SI, Floras JS, et al: Magnitude and time course of hemodynamic responses to Mueller maneuvers in patients with congestive heart failure. J Appl Physiol 85:1476-1484, 1998.
113. Hanly P, Sasson Z, Zuberi N, et al: ST-segment depression during sleep in obstructive sleep apnea. Am J Cardiol 71:1341-1345, 1993.
114. Chaudhary BA, Ferguson DS, Speir WA: Pulmonary edema as a presenting feature of sleep apnea syndrome. Chest 82:122-124, 1982.
115. Chan HS, Chiu HF, Tse LK, et al: Obstructive sleep apnea presenting with nocturnal angina, heart failure, and near-miss sudden death. Chest 99:1023-1025, 1991.
116. Franklin KA, Nilsson JB, Sahlin C: Sleep apnoea and nocturnal angina. Lancet 345:1085-1087, 1995.
117. Cargill RI, Kiely DG, Lipworth BJ: Adverse effects of hypoxemia on diastolic filling in humans. Clin Sci 89:165-169, 1995.
118. Tolle FA, Judy WV, Yu PL, et al: Reduced stroke volume related to pleural pressure in obstructive sleep apnea. J Appl Physiol 55:1718-1724, 1983.
119. Stoohs R, Guilleminault C: Cardiovascular changes associated with obstructive sleep apnea syndrome. J Appl Physiol 72:583-589, 1992.
120. Somers VK, Mark AL, Zavala DC, et al: Contrasting effects of hypoxia and hypercapnia on ventilation and sympathetic activity in humans. J Appl Physiol 67:2101-2106, 1989.
121. Galatius-Jensen S, Hansen J, Rasmussen V, et al: Nocturnal hypoxaemia after myocardial infarction: Association with nocturnal myocardial ischaemia and arrhythmias. Br Heart J 72:23-30, 1994.
122. Shepard JW Jr, Garrison MW, Guther DA, et al: Relationship of ventricular ectopy to nocturnal O2 desaturation in patients with obstructive sleep apnea. Chest 88:325-340, 1985.
123. Daly PA, Sole MJ: Myocardial catecholamines and the pathophysiology of heart failure. Circulation 82(Suppl I):I-35-I-43, 1990.
124. Seppala T, Partinen M, Penttila A, et al: Sudden death and sleeping history among Finnish men. J Intern Med 229:23-28, 1991.
125. Hender J, Ejnell H, Caidahl K: Left ventricular hypertrophy independent of hypertension in patients with obstructive sleep apnea. J Hypertens 8:941-946, 1990.
126. Hanly P, Sasson Z, Zuberi N, et al: Ventricular function in snorers and patients with obstructive sleep apnea. Chest 102:100-105, 1992.
127. Amin R, Kimball T, Bean J, et al: Left ventricular hypertrophy and abnormal ventricular geometry in children and adolescents with obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 165:1395-1399, 2002.
128. Kaneko Y, Floras JS, Usui K, et al: Cardiovascular effects of continuous positive airway pressure in patients with heart failure and obstructive sleep apnea. N Engl J Med 348:1233-1241, 2003.
129. Mansfield DR, Gollogly NC, Kaye DM, et al: Controlled trial of continuous positive airway pressure in obstructive sleep apnea and heart failure. Am J Respir Crit Care Med 169:361-366, 2004.
130. Kaye DM, Lambert GM, Lefkovits J, et al: Neurochemical evidence of cardiac sympathetic activation and increased central nervous system norepinephrine turnover in severe congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 23:570-578, 1994.
131. Cohn JN, Levine TB, Olivary MT, et al: Plasma norepinephrine as a guide to prognosis in patients with congestive heart failure. N Engl J Med 311:819-823, 1984.
132. Sanner BM, Konermann M, Tepel M, et al: Platelet function in patients with obstructive sleep apnoea syndrome. Eur Respir J 16:648-652, 2000.
133. Bokinsky G, Miller M, Ault K, et al: Spontaneous platelet activation and aggregation during obstructive sleep apnea and its response to therapy with nasal continuous positive airway pressure: A preliminary investigation. Chest 108:625-630, 1995.
134. Nobili L, Schiavi G, Bozano E, et al: Morning increase in whole blood viscosity in obstructive sleep apnea syndrome. Clin Hemorheol Microcirc 22:21-27, 2000.
135. Shamsuzzaman AS, Winnicki M, Lanfranchi P, et al: Elevated C-reactive protein in patients with obstructive sleep apnea. Circulation 105:2462-2464, 2002.
136. Schulz R, Mahmoudi S, Hattar K, et al: Enhanced release of superoxide from polymorphonuclear neutrophils in obstructive sleep apnea: Impact of continuous positive airway pressure therapy. Am J Respir Crit Care Med 162:566-570, 2000.
137. Dyugovskaya L, Lavie P, Lavie L: Increased adhesion molecule expression and production of reactive oxygen species in leukocytes of sleep apnea patients. Am J Respir Crit Care Med 165:934-939, 2002.
138. Lavie L, Kraiczi H, Hefetz A, et al: Plasma vascular endothelial growth factor in sleep apnea syndrome: Effects of nasal continuous positive air pressure treatment. Am J Respir Crit Care Med 165:1624-1628, 2002.
139. Ip MS, Lam B, Ng MMT, et al: Obstructive sleep apnea is independently associated with insulin resistance. Am J Respir Crit Care Med 165:670-676, 2002.
140. Punjabi NM, Sorkin JD, Karzel LI, et al: Sleep-disordered breathing and insulin resistance in middle-aged and overweight men. Am J Respir Crit Care Med 165:677-682, 2002.
141. Chin K, Shimizu K, Nakamura T, et al: Changes in intra-abdominal visceral fat and serum leptin levels in patients with obstructive sleep apnea syndrome following nasal continuous positive airway pressure therapy. Circulation 100:706-712, 1999.
142. Harsch IA, Schahin SP, Radespiel-Troger M, et al: Continuous positive airway pressure treatment rapidly improves insulin sensitivity in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Am J Respir Crit Care Med 169:156-162, 2004.
143. Bradley TD, Rutherford R, Grossman RF, et al: Role of daytime hypoxemia in the pathogenesis of right heart failure in the obstructive sleep apnea syndrome. Am Rev Respir Dis 131:835-839, 1985.
144. Weitzenblum E, Krieger J, Apprill M, et al: Daytime pulmonary hypertension in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Am Rev Respir Dis 138:345-349, 1988.
145. Bradley TD, Rutherford R, Lue F, et al: Role of diffuse airway obstruction in the hypercapnia of obstructive sleep apnea. Am Rev Respir Dis 134:920-924, 1986.
146. Garay SM, Rapoport D, Sorkin B, et al: Regulation of ventilation in the obstructive sleep apnea syndrome. Am Rev Respir Dis 124:451-457, 1981.
147. Lopata M, Onal E: Mass loading, sleep apnea, and the pathogenesis of obesity hypoventilation. Am Rev Respir Dis 126:640-645, 1982.
148. Lavie P, Herer P, Peled R, et al: Mortality in sleep apnea patients: A multivariate analysis of risk factors. Sleep 18:149-157, 1995.
149. Ancoli-Israel S, Kripke DF, Klauber MR, et al: Morbidity, mortality and sleep disordered breathing in community dwelling elderly. Sleep 19:277-282, 1996.
150. Gyulay S, Olson LG, Hensley MR, et al: A comparison of clinical assessment and home oximetry in the diagnosis of obstructive sleep apnea. Am Rev Respir Dis 147:50-53, 1993.
151. Series F, Marc I, Cormier Y, et al: Utility of nocturnal home oximetry for case finding in patients with suspected sleep apnea syndrome. Ann Intern Med 119:449-453, 1993.
152. Loube DI, Strohl KP: Obstructive sleep apnea syndrome: Screening and diagnosis. In McNicholas WT, Phillipson EA (eds): Breathing Disorders in Sleep. London: WB Saunders, 2002, pp 86-102.
153. Whittle AT, Finch SP, Mortimore IL, et al: Use of home sleep studies for diagnosis of the sleep apnoea/hypopnoea syndrome. Thorax 52:1068-1073, 1997.
154. Hoffstein V: Is snoring dangerous to your health? Sleep 19:506-516, 1996.
155. Braver HM, Block AJ, Perri MG: Treatment for snoring: Combined weight loss, sleeping on the side, and nasal spray. Chest 107:1283-1288, 1995.
156. American Thoracic Society: Indications and standards for use of nasal continuous positive airway pressure (CPAP) in sleep apnea syndromes. Am J Respir Crit Care Med 150:1738-1745, 1994.
157. Lévy P, Pépin JL: Management options in obstructive sleep apnea syndrome. In McNicholas WT, Phillipson EA (eds): Breathing Disorders in Sleep. London: WB Saunders, 2002, pp 105-115.
158. Hoffstein V: Clinical significance and management of snoring without obstructive sleep apnea syndrome. In McNicholas WT, Phillipson EA (eds): Breathing Disorders in Sleep. London: WB Saunders, 2002, pp 164-178.
159. O’Sullivan RA, Hillman DR, Mateljan R, et al: Mandibular advancement splint: An appliance to treat snoring and obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 151:194-198, 1995.
160. Ferguson KA, Ono T, Lowe A, et al: A randomized cross-over trial of an oral appliance vs. nasal continuous positive airway pressure in the treatment of mild-moderate obstructive sleep apnea. Chest 109:1269-1275, 1996.
161. Stradling JR, Negus TW, Smith D, et al: Mandibular advancement devices for the control of snoring. Eur Respir J 11:447-450, 1998.
162. Engleman HE, Kingshott RN, Wraith PK, et al: Randomized placebo-controlled crossover trial of continuous positive airway pressure for mild sleep apnea/hypopnea syndrome. Am J Respir Crit Care Med 159:461-467, 1999.
163. Fujita S, Conway W, Zorick F, et al: Surgical correction of anatomic abnormalities in obstructive sleep apnea syndrome: Uvulopalatopharyngoplasty. Otolaryngol Head Neck Surg 89:923-934, 1981.
164. Kamami YV: Laser CO2 for snoring: Preliminary results. Acta Otorhinolaryngol Belg 44:451-456, 1990.
165. Schmidt-Nowara WW, Meade TE, Hays MB: Treatment of snoring and obstructive sleep apnea with a dental orthosis. Chest 99:1378-1385, 1991.
166. Ng AT, Gotsopoulos H, Qian J, Cistulli PA: Effect of oral appliance therapy on upper airway collapsibility in obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 168:238-241, 2003.
167. Sher AE, Schechtman KB, Piccirillo JF: The efficacy of surgical modifications of the upper airway in adults with obstructive sleep apnea syndrome. Sleep 19:156-177, 1996.
168. Ryan CF, Lowe AA, Li D, et al: Three dimensional upper airway computed tomography in obstructive sleep apnea: A prospective study in patients treated by uvulopalatopharyngoplasty. Am Rev Respir Dis 144:428-432, 1991.
169. Launois SH, Feroah TR, Campbell WN, et al: Site of pharyngeal narrowing predicts outcome of surgery for obstructive sleep apnea. Am Rev Respir Dis 147:182-189, 1993.
170. Sullivan CE, Issa FG, Berthon-Jones M, et al: Reversal of obstructive sleep apnea by continuous positive airway pressure applied through the nares. Lancet 1:862-865, 1981.
171. Sullivan CE, Issa FG, Berthon-Jones M, et al: Home treatment of obstructive sleep apnea with continuous positive airway pressure applied through a nose-mask. Bull Eur Physiopathol Respir 20:49-54, 1984.
172. Hoffstein V, Viner S, Mateika S, et al: Treatment of obstructive sleep apnea with nasal continuous positive airway pressure: Patient compliance, perception of benefits, and side effects. Am Rev Respir Dis 145:841-845, 1992.
173. McNicholas WT: Nasal continuous positive airway pressure therapy for obstructive sleep apnea syndrome. In McNicholas WT, Phillipson EA (eds): Breathing Disorders in Sleep. London: WB Saunders, 2002, pp 116-133.
174. Becker HF, Jerrentrup A, Ploch T, et al: Effect of nasal continuous positive airway pressure treatment on blood pressure in patients with obstructive sleep apnea. Circulation 107:68-73, 2003.
175. Logan AG, Tkacova R, Perlikowski SM, et al: Refractory hypertension and sleep apnea: Effect of CPAP on blood pressure and baroreflex. Eur Respir J 21:241-247, 2003.
176. Weitzman ED, Kahn E, Pollack CP: Quantitative analysis of sleep and sleep apnea before and after tracheostomy in patients with the hypersomnia-sleep apnea syndrome. Sleep 3:407-423, 1980.
177. Guilleminault C, Simmons FB, Motta J, et al: Obstructive sleep apnea syndrome and tracheostomy: Long-term followup experience. Arch Intern Med 141:985-988, 1981.
178. Bradley TD, Phillipson EA: Central sleep apnea. Clin Chest Med 13:493-505, 1992.
179. Bradley TD, McNicholas WT, Rutherford R, et al: Clinical and physiologic heterogeneity of the central sleep apnea syndrome. Am Rev Respir Dis 134:217-221, 1986.
180. Orem J: The nature of the wakefulness stimulus to breathing. Prog Clin Biol Res 345:23-31, 1990.
181. McNicholas WT, Phillipson EA: Central hypoventilation syndromes and hypercapnic central sleep apnea. In McNicholas WT, Phillipson EA (eds): Breathing Disorders in Sleep. London: WB Saunders, 2002, pp 239-245.
182. Bradley TD: Nonhypercapnic central sleep apnea. In McNicholas WT, Phillipson EA (eds): Breathing Disorders in Sleep. London: WB Saunders, 2002, pp 246-264.
183. Phillipson EA: Control of breathing during sleep. Am Rev Respir Dis 118:909-939, 1978.
184. Khoo MCK, Kronauer RE, Strohl KP, et al: Factors inducing periodic breathing in humans: A general model. J Appl Physiol 53:644-659, 1982.
185. Skatrud JB, Dempsey JA: Interaction of sleep state and chemical stimuli in sustaining rhythmic ventilation. J Appl Physiol 55:813-822, 1983.
186. Datta AK, Shea SA, Horner RL, et al: The influence of induced hypocapnia and sleep on the endogenous respiratory rhythm in humans. J Physiol (Lond) 440:17-33, 1991.
187. Khoo MCK, Gottschalk A, Pack AI: Sleep-induced periodic breathing and apnea: A theoretical study. J Appl Physiol 70:2014-2024, 1991.
187a. Dempsey JA, Smith CA, Przybylowski T, et al: The ventilatory responsiveness to CO2 below eupnoea as a determinant of ventilatory stability in sleep. J Physiol (Lond) 560:1-11, 2004.
188. Berssenbrugge A, Dempsey J, Iber C, et al: Mechanisms of hypoxia-induced periodic breathing during sleep in humans. J Physiol (Lond) 343:507-524, 1983.
189. Lahiri S, Maret K, Sherpa MG: Dependence of high altitude sleep apnea on ventilatory sensitivity to hypoxia. Respir Physiol 52:281-301, 1983.
190. Weil JV: Sleep at high altitude. Clin Chest Med 6:615-621, 1985.
191. Javaheri S, Parker TJ, Liming JD, et al: Sleep apnea in 81 ambulatory male patients with stable heart failure. Circulation 97:2154-2159, 1998.
192. Sin DD, Fitzgerald F, Parker JD, et al: Risk factors for central and obstructive sleep apnea in 450 men and women with congestive heart failure. Am J Respir Crit Care Med 160:1101-1106, 1999.
193. Naughton M, Benard D, Tam A, et al: Role of hyperventilation in the pathogenesis of central sleep apneas in patients with congestive heart failure. Am Rev Respir Dis 148:330-338, 1993.
194. Lorenzi-Filho G, Rankin F, Bies I, et al: Effects of inhaled carbon dioxide and oxygen on Cheyne-Stokes respiration in patients with heart failure. Am J Respir Crit Care Med 159:1490-1498, 1999.
195. Xie A, Wong B, Phillipson EA, et al: Interaction of hyperventilation and arousal in the pathogenesis of idiopathic central sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 150:489-495, 1994.
196. Javaheri S: A mechanism of central sleep apnea in patients with heart failure. N Engl J Med 341:949-954, 1999.
197. Tkacova R, Hall MJ, Liu PP, et al: Left ventricular volume in patients with heart failure and Cheyne-Stokes respiration during sleep. Am J Respir Crit Care Med 156:1549-1555, 1997.
198. Solin P, Bergin P, Richardson M, et al: Influence of pulmonary capillary wedge pressure on central apnea in heart failure. Circulation 99:1574-1579, 1999.
199. Solin P, Roebuck T, Johns DP, et al: Peripheral and central ventilatory responses in central sleep apnea with and without congestive heart failure. Am J Respir Crit Care Med 162:2194-2200, 2000.
200. Churchill ED, Cope O: The rapid shallow breathing resulting from pulmonary congestion and edema. J Exp Med 49:531-537, 1929.
201. Xie A, Rankin F, Rutherford R, et al: Effects of inhaled CO2 and added dead space on idiopathic central sleep apnea. J Appl Physiol 82:918-926, 1997.
202. Naughton MT, Liu PP, Bernard DC, et al: Treatment of congestive heart failure and Cheyne-Stokes respiration during sleep by continuous positive airway pressure. Am J Respir Crit Care Med 151:92-97, 1995.
203. van de Borne P, Oren R, Abouassaly C, et al: Effect of Cheyne-Stokes respiration on muscle sympathetic nerve activity in severe congestive heart failure secondary to ischemic or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 81:432-436, 1998.
204. Naughton MT, Benard DC, Liu PP, et al: Effects of nasal CPAP on sympathetic activity in patients with heart failure and central sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 152:473-479, 1995.
205. Bradley TD: Right and left ventricular functional impairment and sleep apnea. Clin Chest Med 13:459-479, 1992.
206. Harrison TR, King CE, Calhoun JA, et al: Cheyne-Stokes respiration as the cause of paroxysmal dyspnea at the onset of sleep. Arch Intern Med 53:891-910, 1934.
207. Hanly PJ, Millar TW, Steljes DG, et al: Respiration and abnormal sleep in patients with congestive heart failure. Chest 96:480-488, 1989.
208. Dowdell WT, Javaheri S, McGinnis W: Cheyne-Stokes respiration presenting as sleep apnea syndrome: Clinical and polysomnographic features. Am Rev Respir Dis 141:871-879, 1990.
209. Javaheri S, Corbett WS: Association of low PaCO2 with central sleep apnea and ventricular arrhythmias in ambulatory patients with stable heart failure. Ann Intern Med 128:204-207, 1998.
210. Goldman S, Johnson G, Cohn JN, et al: Mechanism of death in heart failure: The vasodilator-heart failure trials. Circulation 87(Suppl VI):VI-24-VI-31, 1993.
211. Hanly PJ, Zuberi-Khokhar NS: Increased mortality associated with Cheyne-Stokes respiration in patients with congestive heart failure. Am J Respir Crit Care Med 153:272-276, 1996.
212. Sutton FD Jr, Zwillich CW, Creagh CE, et al: Progesterone for outpatient treatment of Pickwickian syndrome. Ann Intern Med 83:476-479, 1975.
213. Bubis MJ, Anthonisen NR: Primary alveolar hypoventilation treated by nocturnal administration of O2. Am Rev Respir Dis 118:947-953, 1978.
214. Barlow PB, Bartlett D Jr, Hauri P, et al: Idiopathic hypoventilation syndrome: Importance of preventing nocturnal hypoxemia and hypercapnia. Am Rev Respir Dis 121:141-145, 1980.
215. Farmer WC, Glenn WWL, Gee JBL: Alveolar hypoventilation syndrome: Studies of ventilatory control in patients selected for diaphragm pacing. Am J Med 64:39-49, 1978.
216. Garay SM, Turino GM, Goldring RM: Sustained reversal of chronic hypercapnia in patients with alveolar hypoventilation syndromes. Am J Med 70:269-274, 1981.
217. Goldstein RS, Molotiu N, Skrastins R, et al: Reversal of sleep-induced hypoventilation and chronic respiratory failure by nocturnal negative pressure ventilation in patients with restrictive ventilatory impairment. Am Rev Respir Dis 135:1049-1055, 1987.
218. Ellis ER, Bye PTP, Bruderer JW, et al: Treatment of respiratory failure during sleep in patients with neuromuscular disease: Positive pressure ventilation through a nose mask. Am Rev Respir Dis 135:148-152, 1987.
219. Bach JR, Alber AS: Management of chronic alveolar hypoventilation by nasal ventilation. Chest 97:52-57, 1990.
220. Goldstein RS, Avendano MA, DeRosie JA, et al: Influence of non-invasive positive pressure ventilation on inspiratory muscles. Chest 99:408-415, 1991.
221. Martin RJ, Sanders MH, Gray BA, et al: Acute and long-term ventilatory effects of hypoxia in the adult sleep apnea syndrome. Am Rev Respir Dis 125:175-180, 1982.
222. White DP, Zwillich CW, Pickett CK, et al: Central sleep apnea: Improvement with acetazolamide therapy. Arch Intern Med 142:1816-1819, 1982.
223. Issa FG, Sullivan CE: Reversal of central sleep apnea using nasal CPAP. Chest 90:165-171, 1986.
224. Hoffstein V, Slutsky AS: Central sleep apnea reversed by continuous positive airway pressure. Am Rev Respir Dis 135:1210-1212, 1987.
225. Bradley TD, Holloway R, McLaughlin P, et al: Cardiac output response to continuous positive airway pressure in congestive heart failure. Am Rev Respir Dis 145:377-382, 1992.
226. Tkacova R, Liu PP, Naughton MT, et al: Effect of continuous positive airway pressure on mitral regurgitant fraction and atrial natriuretic peptide in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol 30:739-745, 1997.
227. Naughton MT, Bradley TD: Sleep apnea in congestive heart failure. Clin Chest Med 19:99-113, 1998.
228. Sin DD, Logan AG, Fitzgerald FS, et al: Effects of continuous positive airway pressure on cardiovascular outcomes in heart failure patients with and without Cheyne-Stokes respiration. Circulation 102:61-66, 2000.


Поиск по сайту